Spexib: thuốc điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

2021-02-07 08:48 PM

Spexib là một thuốc dùng đường uống ức chế mạnh và rất chọn lọc trên ALK kinase. Spexib được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến xa tại chỗ hoặc di căn, dương tính với ALK (anaplastic lymphoma kinase).

Nhà sản xuất

Novartis Pharma

Thành phần

Mỗi viên: Ceritinib 150mg.

Mô tả

Viên nang cỡ #00 màu trắng đục và xanh đục, nắp màu xanh đục có dòng chữ bằng mực đen “LDK 150MG”, thân màu trắng đục có dòng chữ bằng mực đen “NVR”, chứa bột màu trắng đến gần trắng.

Nhóm dược lý: Tác nhân chống ung thư và miễn dịch.

Mã ATC: L01XE28.

Cơ chế tác động

Ceritinib là một thuốc dùng đường uống ức chế mạnh và rất chọn lọc trên ALK kinase. Ceritinib ức chế quá trình phosphoryl hóa tự động của ALK, quá trình phosphoryl hóa qua trung gian ALK các protein truyền tín hiệu xuôi dòng và quá trình tăng sinh của các tế bào ung thư phụ thuộc ALK cả in vitro và in vivo.

Sự chuyển vị ALK quyết định biểu hiện của protein tổ hợp và dẫn đến các bất thường trong tín hiệu ALK trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Trong phần lớn trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ, EML4 là một phần chuyển vị của ALK sản sinh ra các protein tổ hợp EML4-ALK có chứa các vùng protein kinase của ALK liên kết với thành phần nitơ tận cùng của EML4. Ceritinib đã được chứng minh có tác dụng ức chế hoạt tính của EML4-ALK trên các dòng tế bào ung thư phổi tế bào không nhỏ (H2228), dẫn đến ức chế quá trình tăng sinh của tế bào in vitro và sự thoái triển của khối u ghép H2228 trên chuột nhắt và chuột cống.

Dược lực học

Tác dụng ức chế hoạt tính ALK kinase và các con đường truyền tín hiệu qua trung gian ALK trên Karpas 299 (dòng tế bào lympho) và trên H2228 (dòng tế bào ung thư phổi) của ceritinib đã được chứng minh phụ thuộc vào liều. Tác dụng ức chế của ceritinib dẫn đến ức chế tăng sinh của tế bào ung thư in vitro và sự tiến triển của khối u in vivo trên các mô hình ghép khối u ở chuột nhắt và chuột cống. Tác dụng ức chế enzym của ceritinib gấp khoảng 20 lần so với crizotinib trong các thử nghiệm ức chế ALK kinase (IC50 cho tác dụng ức chế ALK của ceritinib là 0,15 nM và của crizotinib là 3 nM). Trong một bộ kinase gồm 36 enzym, ceritinib chỉ ức chế 2 kinase khác với hoạt lực yếu hơn khoảng 50 lần so với tác dụng ức chế ALK. Tất cả các kinase khác trong bộ các enzym này đều bị ức chế kém hơn trên 500 lần so với tác dụng ức chế ALK cho thấy mức độ chọn lọc cao của thuốc trên enzym ALK. Một nghiên cứu dược lực học đơn liều và nghiên cứu hiệu quả của liều lặp lại được thực hiện trên mô hình u lympho Karpas 299 và ung thư phổi H2228 cho thấy để giảm được sự tiến triển của khối u cần giảm 60% đến 80% con đường truyền tín hiệu ALK.

Dược động học

Hấp thu

Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của ceretinib đạt được khoảng 4 đến 6 giờ sau khi uống. Mức độ hấp thu đường uống ước tính ≥ 25% dựa trên tỷ lệ phần trăm chất chuyển hóa trong phân. Sinh khả dụng tuyệt đối của ceritinib chưa được xác định.

Nồng độ ceritinib trong tuần hoàn tăng lên khi dùng thuốc cùng với thức ăn. Diện tích dưới đường cong của ceritinib cao hơn khoảng 58% và 73% tương ứng (Cmax cao hơn khoảng 43% và 41%) khi dùng cùng bữa ăn ít chất béo và bữa ăn giàu chất béo.

Trong một nghiên cứu lâm sàng so sánh Spexib 450 mg hoặc 600 mg mỗi ngày dùng với thức ăn (khoảng 100 đến 500 calo và 1,5 đến 15 gram chất béo) với liều 750 mg mỗi ngày trong điều kiện nhịn ăn, phơi nhiễm hệ thống được quan sát ở trạng thái ổn định với nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn (N=36) tương tự với nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg (N=31), chỉ có tăng nhẹ AUC (khoảng tin cậy (CI) 90%) dưới 4% (-13%, 24%) và Cmax (khoảng tin cậy (CI) 90%) dưới 3% (-14%, 22%). Ngược lại, AUC (khoảng tin cậy (CI) 90%) và Cmax (khoảng tin cậy (CI) 90%) cho nhóm dùng liều 600 mg với thức ăn (N=30) tăng tương ứng 24% (3%, 49%) và 25% (4%, 49%), so với nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg. Liều 600 mg hoặc cao hơn mỗi ngày dùng với thức ăn sẽ dẫn đến phơi nhiễm hệ thống cao hơn nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg và có thể làm tăng các phản ứng bất lợi của thuốc.

Sau khi bệnh nhân uống liều đơn ceritinib, lượng ceritinib trong huyết tương, thể hiện qua giá trị Cmax và AUClast, tăng tỷ lệ với liều trong khoảng liều từ 50 đến 750 mg. Trái với dữ liệu trên liều đơn, nồng độ trước khi dùng thuốc (Cmin) sau khi dùng liều lặp lại hàng ngày dường như tăng cao hơn so với mức độ tăng liều.

Phân bố

In vitro, ceritinib gắn với protein huyết tương người khoảng 97% trên, không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 50 ng/mL đến 10.000 ng/mL. So với trong huyết tương, ceritinib cũng phân bố nhiều hơn trong tế bào hồng cầu, với tỷ lệ trung bình trong máu so với huyết tương trên in vitro là 1,35. Các nghiên cứu in vitro cho thấy ceritinib là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) nhưng không là cơ chất của protein kháng ung thư vú (BCRP) hoặc protein 2 đa kháng (MRP2). Khả năng thấm thụ động in vitro qua màng tế bào của ceritinib thấp.

Trên chuột cống, ceritinib qua được hàng rào máu não không bị tổn thương với tỷ số trong não so với trong máu (AUCinf) khoảng 15%. Chưa có các dữ liệu liên quan đến tỷ lệ thuốc trong não so với trong máu người.

Chuyển dạng sinh học/chuyển hóa

Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A là enzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa thải trừ của ceritinib.

Sau khi uống liều đơn 750 mg ceritinib gắn phóng xạ, ceritinib là thành phần chính lưu hành trong huyết tương người. Có tất cả 11 chất chuyển hóa đã được tìm thấy trong huyết tương ở nồng độ thấp với mức độ phân bố trung bình của mỗi chất chuyển hóa cho hoạt tính phóng xạ AUC ≤ 2,3%. Con đường chuyển hóa sinh học chủ yếu được xác định trên người khỏe mạnh bao gồm mono oxy hóa, O-dealkyl hóa và N-formyl hóa. Con đường chuyển hóa sinh học thứ cấp liên quan đến các chất chuyển hóa sinh học chủ yếu bao gồm quá trình glucuronid hóa và dehydrogen hóa. Gắn nhóm thiol vào ceritinib O-dealkyl hóa cũng đã được ghi nhận.

Thải trừ

Sau khi uống liều đơn ceritinib, trung bình nhân thời gian bán thải trong huyết tương (T1/2) của ceritinib dao động từ 31 đến 41 giờ ở bệnh nhân dùng liều từ 400 mg đến 750 mg. Liều uống hàng ngày của ceritinib đạt trạng thái ổn định sau khoảng 15 ngày và duy trì ổn định sau đó, với tỷ số tích lũy là 6,2 sau 3 tuần dùng liều hàng ngày. Thanh thải trung bình (CL/F) ở trạng thái ổn định của ceritinib thấp hơn (33,2 L/giờ) sau khi dùng liều uống hàng ngày 750 mg so với dùng liều đơn 750 mg (88,5 L/giờ) cho thấy dược động học của ceritinib không tuyến tính theo thời gian.

Con đường thải trừ chính của ceritinib và các chất chuyển hóa của nó là qua phân. Trung bình 68% liều dùng của ceritinib được tìm thấy trong phân dưới dạng không biến đổi. Chỉ 1,3% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Tuy nhiên dựa trên dữ liệu hiện có, ceritinib được thải trừ chủ yếu qua gan. Do đó, suy giảm chức năng gan có thể làm tăng nồng độ ceritinib trong huyết tương.

Dựa trên phân tích dược động học quần thể trên 140 bệnh nhân có suy giảm chức năng gan nhẹ (bilirubin toàn phần ≤ giới hạn trên của mức bình thường và AST > giới hạn trên của giá trị bình thường hoặc bilirubin toàn phần >1,0 đến 1,5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường, không phụ thuộc vào giá trị AST) và 832 bệnh nhân có chức năng gan bình thường (bilirubin toàn phần ≤ giới hạn trên của giá trị bình thường và AST ≤ giới hạn trên của giá trị bình thường), nồng độ ceritinib trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ tương tự trên bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ dựa trên các kết quả phân tích dược động học quần thể. Dược động học của ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng. Liều khuyến cáo chưa được xác định trên bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Ceritinib chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu hiện có, lượng ceritinib thải trừ qua thận không đáng kể (1,3% liều đơn).

Dựa trên phân tích dược động học quần thể từ 345 bệnh nhân suy thận nhẹ (thanh thải creatinin 60 đến < 90mL/phút), 82 bệnh nhân suy thận ở mức độ trung bình (thanh thải creatinin 30 đến < 60mL/phút) và 546 bệnh nhân có chức năng thận bình thường (≥ 90mL/phút), nồng độ ceritinib trên bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình tương tự trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường cho thấy không cần thiết phải hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinin < 30mL/phút) không được thu nhận trong thử nghiệm lâm sàng.

Ảnh hưởng của tuổi, giới và chủng tộc

Phân tích dược động học quần thể cho thấy tuổi, giới và chủng tộc không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến nồng độ ceritinib.

Điện sinh lý tim

Khả năng kéo dài khoảng QT của ceritinib được đánh giá trong 7 thử nghiệm lâm sàng với Spexib. Điện tâm đồ hàng loạt được thu thập sau khi dùng liều đơn và ở trạng thái ổn định để đánh giá ảnh hưởng của ceretinib trên khoảng QT. Một phân tích trung tâm trên dữ liệu điện tâm đồ đã cho thấy khoảng QTc >500 ms xuất hiện mới trên 12 bệnh nhân (1,3%). Có 58 bệnh nhân (6,3%) có khoảng QTc tăng so với ban đầu >60 ms. Một phân tích xu hướng trung tâm của dữ liệu khoảng QTc tại các nồng độ trung bình ở trạng thái ổn định từ một nghiên cứu lâm sàng toàn cầu pha 3 (Nghiên cứu A2301) đã chứng minh giới hạn trên của khoảng tin cậy 90% 2 phía của khoảng QTc là 15,3 ms đối với ceritinib dùng liều 750 mg. Một phân tích dược động học/dược lực học cho thấy ceritinib làm tăng khoảng QTc phụ thuộc nồng độ.

Chỉ định và công dụng

Spexib được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến xa tại chỗ hoặc di căn, dương tính với ALK (anaplastic lymphoma kinase).

Liều lượng và cách dùng

Nhóm bệnh nhân đích nói chung

Liều được khuyến cáo của Spexib là 750 mg dùng đường uống một lần mỗi ngày lúc đói (ít nhất một giờ trước bữa ăn hoặc hai giờ sau bữa ăn) tại cùng một thời điểm mỗi ngày.

Liều tối đa được khuyến cáo là 750 mg/ngày.

Tiếp tục điều trị nếu thuốc còn đem lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân.

Thay đổi liều

Dựa trên độ an toàn và khả năng dung nạp của bệnh nhân, có thể cần tạm ngừng và/hoặc giảm liều Spexib. Nếu cần giảm liều do một phản ứng bất lợi nào của thuốc, nên giảm liều dùng hàng ngày Spexib dần từng bước mỗi lần 150 mg. Cân nhắc phát hiện sớm và xử trí các phản ứng bất lợi của thuốc bằng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ chuẩn.

Nên ngừng dùng Spexib nếu bệnh nhân không dung nạp được liều 300 mg/ngày lúc đói hoặc liều 150 mg/ngày khi dùng cùng thức ăn.

Phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa

Đối với bệnh nhân uống 750 mg/ngày khi đói gặp các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa, giảm liều hàng ngày xuống còn 450 mg dùng với thức ăn để giảm kích ứng tại chỗ đường tiêu hoá trong khi vẫn duy trì dùng Spexib. Các khuyến cáo điều chỉnh liều bổ sung để kiểm soát các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa.

Nếu phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa xảy ra cùng với các phản ứng bất lợi ngoài đường tiêu hóa khác, cần phải tuân thủ các khuyến cáo giảm liều dùng Spexib để kiểm soát các phản ứng bất lợi cụ thể ngoài đường tiêu hóa.

Trong quá trình điều trị bằng Spexib, tránh dùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A. Nếu bắt buộc phải sử dụng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A, giảm liều còn khoảng 1/3 mức liều Spexib, làm tròn đến bội số gần nhất của mức liều 150 mg. Sau khi ngừng dùng thuốc ức chế mạnh CYP3A, quay trở lại dùng liều Spexib như trước khi bắt đầu dùng thuốc ức chế mạnh CYP3A.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận ở mức độ nhẹ đến trung bình. Nên thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân suy thận nặng do chưa có kinh nghiệm sử dụng Spexib cho quần thể bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ. Nên thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình đến nặng.

Bệnh nhi

Độ an toàn và hiệu quả của Spexib chưa được thiết lập trên đối tượng bệnh nhi.

Bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi)

Các dữ liệu hạn chế về độ an toàn và hiệu quả của Spexib trên bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên cho thấy không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân cao tuổi.

Cách dùng

Nên uống Spexib 1 lần/ngày lúc đói (ít nhất một giờ trước bữa ăn hoặc hai giờ sau bữa ăn vào cùng một thời điểm hàng ngày. Nên nuốt cả viên nang Spexib với nước. Không nên nhai hoặc bẻ viên nang.

Nếu bệnh nhân gặp các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa cần xem xét giảm liều Spexib và dùng cùng với thức ăn.

Nếu quên uống thuốc, bệnh nhân không nên dùng liều đó mà dùng liều quy định tiếp theo.

Cảnh báo

Độc tính trên gan

Độc tính trên gan xảy ra với tỷ lệ 1,1% bệnh nhân điều trị bằng Spexib trong các nghiên cứu lâm sàng. Tăng ALT ở mức độ 3 hoặc 4 được ghi nhận trên 25% bệnh nhân dùng Spexib. ALT tăng hơn 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường kèm theo bilirubin toàn phần tăng gấp 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường, trong khi phosphatase kiềm không tăng, được ghi nhận trong số dưới 1% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng. Đa số các trường hợp có thể kiểm soát được bằng cách ngừng và/hoặc giảm liều. Một vài trường hợp phải ngừng dùng Spexib.

Theo dõi các xét nghiệm chức năng gan (bao gồm ALT, AST và bilirubin toàn phần) trước khi bắt đầu điều trị và hàng tháng sau đó. Ở bệnh nhân có tăng transaminase, nên theo dõi transaminase gan và bilirubin toàn phần thường xuyên hơn theo chỉ định lâm sàng.

Bệnh phổi mô kẽ/Viêm phổi

Bệnh phổi mô kẽ nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong hoặc bệnh viêm phổi đã được ghi nhận trên bệnh nhân điều trị bằng Spexib trong các nghiên cứu lâm sàng. Hầu hết các trường hợp nặng/đe dọa tính mạng này đã cải thiện hoặc đã khỏi sau khi tạm ngừng dùng Spexib.

Theo dõi các bệnh nhân có triệu chứng biểu hiện của viêm phổi. Loại trừ các nguyên nhân khác gây viêm phổi và ngừng sử dụng vĩnh viễn Spexib cho bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi do thuốc.

Kéo dài khoảng QT

Kéo dài khoảng QTc trên điện tâm đồ đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân được điều trị bằng Spexib. Kéo dài khoảng QTc có thể dẫn đến làm tăng nguy cơ loạn nhịp nhanh thất (như xoắn đỉnh) hoặc đột tử. Một phân tích trung tâm trên dữ liệu điện tâm đồ cho thấy khoảng QTc >500 ms xuất hiện mới trên 12 bệnh nhân (1,3%), trong đó 6 người có khoảng QTc tăng >450 ms so với ban đầu. Có 58 bệnh nhân (6,3%) có khoảng QTc tăng >60 ms so với ban đầu. Một phân tích dược động học/dược lực học cho thấy ceritinib gây tăng khoảng QTc phụ thuộc nồng độ.

Tránh sử dụng Spexib cho bệnh nhân có hội chứng kéo dài khoảng QT bẩm sinh. Khuyến cáo theo dõi thường kỳ điện tâm đồ và điện giải (như kali) cho bệnh nhân bị suy tim sung huyết, loạn nhịp chậm hoặc các bất thường về điện giải và trên bệnh nhân đang dùng các thuốc làm kéo dài khoảng QT. Điều chỉnh điện giải theo chỉ định lâm sàng trong trường hợp nôn, tiêu chảy, mất nước hoặc suy giảm chức năng thận. Ngừng dùng vĩnh viễn Spexib cho bệnh nhân có khoảng QTc trên 500 ms hoặc dài hơn 60 ms so với trước khi dùng thuốc và có xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa dạng hoặc các dấu hiệu/triệu chứng của loạn nhịp nghiêm trọng. Ngừng dùng Spexib cho bệnh nhân có khoảng QTc >500 ms trên ít nhất 2 kết quả điện tâm đồ riêng rẽ cho đến khi điện tâm đồ trở về bình thường hoặc khoảng QTc dưới 481 ms, sau đó bắt đầu dùng lại Spexib bằng cách giảm liều 150 mg.

Chậm nhịp tim

Các trường hợp chậm nhịp tim không có biểu hiện triệu chứng đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng Spexib trong các nghiên cứu lâm sàng.

Tránh dùng phối hợp Spexib với các thuốc khác gây chậm nhịp tim (như thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi không phải là dẫn chất dihydropyridin, clonidin và digoxin) trong khả năng có thể. Theo dõi thường xuyên nhịp tim và huyết áp. Trong trường hợp nhịp chậm có biểu hiện triệu chứng nhưng không đe dọa tính mạng, ngừng dùng Spexib cho đến khi hồi phục chậm nhịp tim không còn biểu hiện triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên, xem xét các thuốc dùng đồng thời và hiệu chỉnh liều Spexib nếu cần thiết. Ngừng dùng vĩnh viễn Spexib trong trường hợp chậm nhịp tim đe dọa tính mạng nếu chậm nhịp tim không phải do các thuốc dùng cùng gây ra. Tuy nhiên, nếu dùng Spexib cùng các thuốc đã được biết gây chậm nhịp tim hoặc hạ huyết áp, ngừng dùng Spexib cho đến khi hồi phục chậm nhịp tim không còn biểu hiện triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên. Trong trường hợp có thể ngừng các thuốc dùng cùng hoặc hiệu chỉnh liều các thuốc này, bắt đầu dùng lại Spexib bằng cách giảm liều 300 mg cho đến khi hồi phục chậm nhịp tim không còn biểu hiện triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên và theo dõi thường xuyên.

Phản ứng bất lợi về đường tiêu hóa

Trong các nghiên cứu lâm sàng với Spexib, tiêu chảy, buồn nôn và nôn được ghi nhận rất phổ biến; 12,5% bệnh nhân được ghi nhận có tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn ở mức độ 3/4.

Theo dõi và quản lý bệnh nhân theo chương trình chăm sóc chuẩn, bao gồm chống tiêu chảy, chống nôn hoặc bù dịch theo chỉ định lâm sàng. Ngừng hoặc giảm liều dùng thuốc với thức ăn có thể được áp dụng trong trường hợp cần thiết. Nếu xuất hiện nôn trong quá trình điều trị, bệnh nhân không nên dùng liều bổ sung nhưng nên tiếp tục dùng liều theo lịch trình tiếp theo.

Tăng glucose huyết

Biến cố tăng glucose huyết (tất cả các mức độ) đã được ghi nhận dưới 10% bệnh nhân điều trị bằng Spexib trong các thử nghiệm lâm sàng; 5,4% bệnh nhân được ghi nhận có biến cố ở mức độ 3/4. Nguy cơ tăng glucose huyết cao hơn trên bệnh nhân đái tháo đường và/hoặc sử dụng đồng thời các thuốc steroid.

Theo dõi glucose huyết lúc đói trước khi bắt đầu điều trị bằng Spexib và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng. Bắt đầu sử dụng hoặc tối ưu hóa các thuốc chống tăng glucose huyết theo chỉ định.

Tăng lipase và/hoặc amylase

Tăng lipase và/hoặc amylase đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng Spexib trong các nghiên cứu lâm sàng.

Theo dõi nồng độ lipase và amylase trước khi bắt đầu điều trị bằng Spexib và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng.

Ảnh hưởng của thuốc đối với công việc

Spexib ít ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Vì bệnh nhân có thể thấy mệt mỏi hoặc là rối loạn thị giác do đó cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc trong suốt quá trình điều trị.

Quá liều

Quá liều: Chưa có kinh nghiệm về Quá liều Spexib được ghi nhận trên người.

Cách xử lý: Nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tất cả các trường hợp Quá liều.

Chống chỉ định

Quá mẫn với ceritinib hoặc bất cứ thành phần nào khác của thuốc.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai (và nếu các biện pháp tránh thai có thể được áp dụng)

Phụ nữ có khả năng mang thai nên được khuyến cáo sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả cao trong khi dùng Spexib và 3 tháng sau khi ngừng điều trị.

Phụ nữ có thai

Chưa có các dữ liệu về sử dụng Spexib cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu về độc tính sinh sản (như nghiên cứu trên sự phát triển của bào thai-thai nhi) trên chuột cống và thỏ có thai cho thấy dùng ceritinib không gây độc với thai nhi hoặc không gây dị tật trong giai đoạn hình thành các cơ quan. Tuy nhiên, nồng độ thuốc trong huyết tương mẹ thấp hơn mức đã được ghi nhận khi dùng liều khuyến cáo là 750 mg trong các thử nghiệm lâm sàng. Nguy cơ trên người chưa được biết rõ. Không nên dùng Spexib cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích tiềm tàng của thuốc vượt trội nguy cơ trên thai nhi.

Phụ nữ đang cho con bú

Chưa rõ ceritinib có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do nhiều thuốc bài tiết qua sữa mẹ và do nguy cơ các phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên trẻ sơ sinh, nên quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng Spexib dựa trên mức độ quan trọng của Spexib đối với người mẹ.

Khả năng sinh sản

Chưa biết rõ về khả năng gây vô sinh của Spexib trên bệnh nhân nam và nữ.

Tương tác

Thuốc có thể gây tăng nồng độ ceritinib trong huyết tương

Trên đối tượng khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều đơn ceritinib 450 mg với ketoconazol (200 mg x 2 lần/ngày trong 14 ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP3A/P-gp, làm tăng AUC của ceritinib 2,9 lần và tăng Cmax 1,2 lần so với dùng ceritinib đơn độc. AUC ở trạng thái ổn định của ceritinib với liều giảm khi dùng cùng ketoconazol 200 mg x 2 lần/ngày trong 14 ngày được mô phỏng tương tự AUC của ceritinib dùng đơn độc ở trạng thái ổn định. Nếu bắt buộc phải sử dụng cùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A, bao gồm nhưng không giới hạn trong danh sách các thuốc sau: ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol và nefazodon, giảm liều ceritinib đi khoảng 1/3, làm tròn đến bội số gần nhất của mức liều 150 mg. Sau khi ngừng dùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A, dùng lại liều ceritinib như trước khi dùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A.

Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib là cơ chất của chất vận chuyển qua màng P-glycoprotein (P-gp). Nếu dùng ceritinib cùng các thuốc ức chế P-gp có thể làm gia tăng nồng độ ceritinib. Thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp và theo dõi cẩn thận các phản ứng bất lợi của thuốc.

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ ceritinib trong huyết tương

Trên đối tượng khỏe mạnh, sử dụng đồng thời ceritinib liều đơn với rifampicin (600 mg hàng ngày trong 14 ngày), một thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A/P-gp, làm giảm 70% AUC của ceritinib và 44% Cmax so với khi dùng ceritinib đơn độc. Sử dụng đồng thời ceritinib với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A/P-gp làm giảm nồng độ ceritinib trong huyết tương. Tránh sử dụng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A, bao gồm nhưng không giới hạn carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin và St. John’s Wort (Hypericum perforatum). Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng P-gp.

Các thuốc có nồng độ trong huyết tương thay đổi do ceritinib

Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib ức chế cạnh tranh quá trình chuyển hóa của midazolam, cơ chất của CYP3A, và diclofenac, cơ chất của CYP2C9. Tác dụng ức chế CYP3A phụ thuộc thời gian cũng được ghi nhận. Giá trị Cmax của ceritinib ở trạng thái ổn định ở mức liều được khuyến cáo trên lâm sàng là 750 mg/ngày có thể vượt quá giá trị Ki ức chế CYP3A và CYP2C9 cho thấy ceritinib có thể ức chế thanh thải của các thuốc khác được chuyển hóa bởi các enzym này ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng. Có thể cần thiết phải giảm liều khi dùng đồng thời với các thuốc chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A và CYP2C9. Tránh dùng đồng thời ceritinib với các cơ chất của CYP3A đã được biết có chỉ số điều trị hẹp (như astemizol, cisaprid, ciclosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, tacrolimus, alfentanil và sirolimus) và cơ chất của CYP2C9 đã được biết có chỉ số điều trị hẹp (như phenytoin và warfarin).

Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib cũng ức chế CYP2A6 và CYP2E1 ở nồng độ liên quan trên lâm sàng. Do đó, ceritinib có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc dùng cùng được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym này. Thận trọng khi dùng thuốc đồng thời với các cơ chất của CYP2A6 và CYP2E1 và theo dõi thận trọng các phản ứng bất lợi.

Các thuốc là cơ chất của các kênh vận chuyển

Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib không ức chế các bơm xuất bào không điển hình như BCRP, P-gp hoặc MRP2, các kênh vận chuyển tái thu hồi tại tế bào gan như OATP1B1 hay OATP1B3, kênh vận chuyển tái hấp thu anion hữu cơ tại thận OAT1 và OAT3 hoặc kênh vận chuyển tái hấp thu cation hữu cơ OCT1 hoặc OCT2 ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, không có khả năng xảy ra tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng do sự ức chế ceritinib qua trung gian các cơ chất của các kênh vận chuyển này.

Các chất ảnh hưởng đến pH dạ dày

Các thuốc làm giảm acid dạ dày (như các thuốc ức chế bơm proton, thuốc kháng H2, thuốc kháng acid) có thể làm thay đổi độ tan của ceritinib và làm giảm sinh khả dụng của nó vì ceritinib có độ hòa tan phụ thuộc vào pH và trở nên kém hòa tan khi pH tăng in vitro. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc ở người khỏe mạnh (N=22), dùng kết hợp liều đơn 750 mg ceritinib và esomeprazole (thuốc ức chế bơm proton) liều 40 mg mỗi ngày trong 6 ngày làm giảm nồng độ ceritinib (AUCinf và Cmax giảm tương ứng 76% và 79%). Tuy nhiên, dùng kết hợp liều đơn 750 mg ceritinib với các thuốc ức chế bơm proton trong 6 ngày trong một phân nhóm bệnh nhân từ nghiên cứu X2101 cho thấy khả năng phơi nhiễm với ceritinib kém hơn so với nhóm người khỏe mạnh như AUC (khoảng tin cậy 90%) giảm 30% (0%, 52%) và Cmax (khoảng tin cậy 90%) giảm 25% (5%, 41%) và không quan sát thấy ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến nồng độ ceritinib ở trạng thái ổn định sau khi dùng ceritinib một lần mỗi ngày.

Điều này tiếp tục được khẳng định bởi một phân tích phân nhóm dựa trên ba nghiên cứu lâm sàng (N >400) trong đó những bệnh nhân có dùng và không dùng thuốc ức chế bơm proton cho thấy tương đương về nồng độ ở trạng thái ổn định và hiệu quả và an toàn về mặt lâm sàng.

Tương tác thuốc-thức ăn/đồ uống

Sinh khả dụng của ceritinib tăng khi có mặt thức ăn phụ thuộc vào lượng chất béo trong bữa ăn. Nên dùng Spexib lúc đói. Không nên ăn ít nhất 2 giờ trước và 1 giờ sau khi dùng Spexib.

Nếu bệnh nhân gặp các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa cần xem xét giảm liều Spexib dùng với thức ăn.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn tránh dùng bưởi hoặc nước ép bưởi do chúng ức chế CYP3A ở thành ruột và có thể làm tăng sinh khả dụng của ceritinib.

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt dữ liệu về độ an toàn

Các phản ứng bất lợi của thuốc dưới đây phản ánh tình hình sử dụng Spexib trên 925 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa dương tính với ALK được điều trị với liều khởi đầu uống 750 mg một lần mỗi ngày trong 7 nghiên cứu lâm sàng bao gồm hai nghiên cứu ngẫu nhiên, pha 3, có đối chứng chủ động.

Thời gian trung vị sử dụng Spexib là 44,9 tuần (dao động từ 0,1 đến 200,1 tuần). Giảm liều được ghi nhận trên 62,2% bệnh nhân và tạm ngừng liều được ghi nhận trên 74,8% bệnh nhân. Tỷ lệ các biến cố bất lợi dẫn đến phải ngừng dùng thuốc vĩnh viễn là 12,1%. Các biến cố bất lợi thường gặp nhất (>0,5%) dẫn đến phải ngừng dùng thuốc là viêm phổi (0,6%) và suy hô hấp (0,6%).

Các phản ứng bất lợi của thuốc với tần suất ≥10% là tiêu chảy, buồn nôn, nôn, các xét nghiệm gan bất thường, mệt mỏi, đau bụng, giảm cảm giác ăn ngon, giảm cân, táo bón, tăng creatinin máu, ban đỏ, thiếu máu và rối loạn thực quản.

Các phản ứng bất lợi độ 3/4 với tần suất ≥5% bao gồm các xét nghiệm chức năng gan bất thường, mệt mỏi, nôn, tăng glucose máu, buồn nôn và tiêu chảy.

Các biến cố bất lợi được liệt kê theo hệ cơ quan theo phân loại MedDRA. Trong mỗi phân nhóm theo hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi được sắp xếp theo tần suất xuất hiện, với biến cố bất lợi thường gặp nhất được liệt kê đầu tiên. Ngoài ra, các mức độ tần suất tương ứng sử dụng quy ước dưới đây (CIOMS III) được áp dụng cho từng phản ứng bất lợi: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000) và chưa biết rõ (không ước tính được từ các dữ liệu hiện có).

Phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa

Trong một nghiên cứu lâm sàng của Spexib so sánh liều 450 mg hoặc 600 mg mỗi ngày dùng với thức ăn (N=44, N=46) với liều 750 mg mỗi ngày trong điều kiện nhịn ăn (N=45), phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa (tất cả các mức độ phản ứng bất lợi gồm tiêu chảy, nôn và buồn nôn) thấp hơn ở nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn (tương ứng 47,7%; 45,5% và 22,7%) so với nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg (tương ứng 64,4%; 62,2% và 42,2%). Các phản ứng bất lợi độ 1 của tiêu chảy, buồn nôn và nôn xảy ra lần lượt là 43,2%; 29,5% và 18,2% đối với bệnh nhân trong nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn và 51,1%; 40,0% và 33,3% ở nhóm bệnh nhân nhịn ăn dùng liều 750 mg. Các phản ứng bất lợi độ 2 của tiêu chảy, buồn nôn và nôn xảy ra lần lượt là 4,5%; 15,9% và 4,5% đối với bệnh nhân trong nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn và 13,3%; 15,6% và 2,2% ở nhóm bệnh nhân nhịn ăn dùng liều 750 mg. Không có trường hợp bị tiêu chảy, buồn nôn và nôn mửa ở mức độ 3 hoặc 4 ở nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn, trong khi tỷ lệ này là 0%; 6,7% và 6,7% trong nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg. Hồ sơ an toàn tổng thể trong nghiên cứu này phù hợp với nghiên cứu đã được thiết lập cho Spexib.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Trong 7 thử nghiệm lâm sàng, 168 trong số 925 bệnh nhân (18,2%) điều trị bằng Spexib từ 65 tuổi trở lên. Dữ liệu về độ an toàn của thuốc trên bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên tương tự trên bệnh nhân dưới 65 tuổi.

Bảo quản

Không bảo quản trên 30°C.

Trình bày và đóng gói

Viên nang: hộp 5 vỉ x 10 viên.