Thuốc kích thích hệ muscarinic (hệ M)

Acetylcholin

Chuyển hóa

Trong cơ thể, acetylcholin (ACh) được tổng hợp từ cholin coenzym A với sự xúc tác của cholin - acetyltransferase.

Acetylcholin là một base mạnh, tạo thành các muối rất dễ tan trong nước .

Sau khi tổng hợp, acetylcholin được lưu trữ trong các nang có đường kính khoảng 300 - 600 A0 ở ngọn dây cholinergic dưới thể phức hợp không có hoạt tính. Dưới ảnh hưởng của xung động thần kinh và của ion Ca++, acetylcholin được giải phóng ra dạng tự do, đóng vai trò một chất trung gian hóa học, tác dụng lên các receptor cholinergic ở màng sau xinap, rồi bị thuỷ phân mất hoạt tính rất nhanh dưới tác dụng của cholinesterase (ChE) để thành cholin (lại tham gia tổng hợp acetylcholin) và acid acetic.

Có hai loại cholinesterase

Acetylcholinesterase hay cholinesterase thật (cholinesterase đặc hiệu), khu trú ở các nơron và bản vận động cơ vân để làm mất tác dụng của acetylch olin trên các receptor.

Butyryl cholinesterase, hay cholinesterse giả (cholinesterase không đặc hiệu, thấy nhiều trong huyết tương, gan, tế bào thần kinh đệm (nevroglia). Tác dụng sinh lý không quan trọng, chưa hoàn toàn biết rõ. Khi bị phong toả, không gây những biến đổi chức phận quan trọng.

Quá trình tổng hợp acetylcholin có thể bị ức chế bởi hemicholin. Độc tố của vi khuẩn botulinus ức chế giải phóng acetylcholin ra dạng tự do.

Cholin được nhập vào đầu tận cùng dây phó giao cảm bằng chất vận chuyển phụ thuộc Na + (A).
Sau khi được tổng hợp, ACh được lưu giữ trong các nang cùng với peptid (P) và ATP nhờ chất vận chuyển thứ hai (B). Dưới tác động của Ca 2+, ACh bị đẩy ra khỏi nang dự trữ vào khe xinap.

Tác dụng sinh lý

Acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh có ở nhiều nơi trong cơ thể, cho nên tác dụng rất phức tạp:

Với liều thấp (10 g/ kg tiêm tĩnh mạch chó), chủ yếu là tác dụng trên hậu hạch phó giao cảm (hệ muscarinic):

Làm chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ huyết áp.

Tăng nhu động ruột.

Co thắt phế quản, gây cơn hen.

Co thắt đồng tử.

Tăng tiết dịch, nước bọt và mồ hôi.

Atropin làm mất hoàn toàn những tác dụng này.

Với liều cao (1mg/ kg trên chó) và trên súc vật đã được tiêm trước bằng at ropin sulfat để phong toả tác dụng trên hệ M, acetylcholin gây tác dụng giống nicotin: kích thích các hạch thực vật, tuỷ thượng thận (hệ N), làm tăng nhịp tim, co mạch, tăng huyết áp và kích thích hô hấp qua phản xạ xoang cảnh.

Vì có amin bậc 4 nên acetylcholin không qua được hàng rào máu- não để vào thần kinh trung ương. Trong phòng thí nghiệm, muốn nghiên cứu tác dụng trung ương, phải tiêm acetylcholin trực tiếp vào não, nhưng cũng bị cholinesterase có rất nhiều trong thần kinh trung ương phá huỷ nhanh. Acetylcholin là một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong hệ thống thần kinh trung ương, được tổng hợp và chuyển hóa ngay tại chỗ, có vai trò kích thích các yếu tố cảm thụ (như các receptor nhận cảm hóa học), tăng phản xạ tủy, làm giải phóng các hormo n của tuyến yên, tác dụng trên vùng dưới đồi làm hạ thân nhiệt, đắp trực tiếp vào vỏ não gây co giật...

Các receptor của hệ cholinergic

Nicotinic, muscle (Nm), (N- cơ vân).

Nicotinic, nơron (Nn), (hạch tk)

Hậu hạch phó giao cảm M1.

M2 (M4).

M3.

Áp dụng lâm sàng

Vì acetylcholin bị phá huỷ rất nhanh trong cơ thể nên ít được dùng trong lâm sàng. Chỉ dùng để làm giãn mạch trong bệnh Ray- nô (Raynaud- tím tái đầu chi) hoặc các biểu hiện hoại tử.

Tác dụng giãn mạch của ACh chỉ xẩy ra khi nội mô mạch còn nguyên vẹn. Theo Furchgott và cs (1984), ACh và các thuốc cường hệ M làm giải phóng yếu tố giãn mạch của nội mô mạch (endothelium- derived relaxing factor- EDRF) mà bản chất là nitric oxyd nên gây giãn mạch. Nếu nội mô mạch bị tổn thương, ACh không gây được giãn mạch.

Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 0,05- 0,1 g, mỗi ngày 2- 3 lần.

Ống 1 mL = 0,1 g acetylcholin clorid.

Các este cholin khác

Nếu thay thế nhóm acetyl bằng nhóm carbamat th ì bảo vệ được thuốc khỏi tác dụng của cholinesterase, do đó kéo dài được thời gian tác dụng của thuốc. Các thuốc đều có amin bậc 4 nên khó thấm được vào thần kinh trung ương.

Betanechol (Urecholin) - Dẫn xuất tổng hợp

Tác dụng chọn lọc trên ống tiêu hóa và tiết niệu. Dùng điều trị chướng bụng, đầy hơi và bí đái sau khi mổ.

Chống chỉ định: hen, loét dạ dày- tá tràng.

Uống 5- 30 mg. Viên 5- 10- 25- 50 mg

Tiêm dưới da: 2,5- 5 mg, 3- 4 lần một ngày.

CarbAChol

Dùng chữa bệnh tăng nhãn áp, nhỏ dung dịch 0,5 -1%

Còn dùng làm chậm nhịp tim trong các cơn nhịp nhanh kịch phát, rối loạn tuần hoàn ngoại biên (viêm động mạch, bệnh Raynaul), táo bón, chướng bụng, bí đái sau mổ.

Uống 0,5- 2,0 mg/ ngày. Tiêm dưới da 0,5- 1 mg/ ngày.

Muscarin

Có nhiều trong một số nấm độc loại Amanita muscaria, A.pantherina

Tác dụng điển hình trên hệ thống hậu hạch phó giao cảm, vì vậy được gọi là hệ muscarinic. Mạnh hơn acetylcholin 5- 6 lần và không bị cholinesterase phá huỷ.

Không dùng chữa bệnh. Nhưng có thể gặp ngộ độc muscarin do ăn phải nấm độc: đồng tử co, sùi bọt mép, mồ hôi lênh láng, khó thở do khí đạo co thắt, nôn ọe, ỉa chảy, đái dầm, tim đập chậm, huyết áp hạ...

Điều trị: atropin liều cao. Có thể tiêm tĩnh mạch từng liều 1 mg atropin sulfat.

Pilocarpin

Độc, bảng A

Là alcaloid của lá cây Pilocarpus jaborandi, P.microphylus - Rutaceae, mọc nhiều ở Nam Mỹ. Đã tổng hợp được. Kích thích mạnh hậu hạch phó giao cảm, tác dụng lâu hơn acetylcholin; làm tiết nhiều nước bọt, mồ hôi và tăng nhu động ruột. Khác với muscarin là có cả tác dụn g kích thích hạch, làm giải phóng adrenalin từ tuỷ thượng thận, nên trên động vật đã được tiêm trước bằng atropin, pilocarpin sẽ làm tăng huyết áp. Trong công thức, chỉ có amin bậc 3 nên thấm được vào thần kinh trung ương, liều nhẹ kích thích, liều cao ức chế.

Liều trung bình 0,01- 0,02g.

Thường chỉ dùng nhỏ mắt dung dịch dầu pilocarpin base 0,5 - 1% hoặc dung dịch nước pilocarpin nitrat hoặc clohydrat 1- 2% để chữa tăng nhãn áp hoặc đối lập với tác dụng giãn đồng tử của atropin.