Thải trừ thuốc

Thuốc được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc đã bị chuyển hóa.

Thải trừ qua thận

Đây là đường thải trừ quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước, có trọng lượng phân tử nhỏ hơn 300.

Quá trình thải trừ

Lọc thụ động qua cầu thận: dạng thuốc tự do, không gắn vào protein huyết tương.

Thuốc huỷ hệ adrenergic. Là những thuốc làm mất tác dụng của adrenalin và noradrenalin. Các thuốc này thường được dùng điều trị chứng tăng huyết áp, bệnh Raynaud, loạn nhịp tim, hội chứng cường tuyến giáp

Quá trình bài tiết tích cực xẩy ra chủ yếu ở ống lượn gần, có 2 hệ vận chuyển khác nhau, một hệ cho các anion (các acid carboxylic như penicilin, thiazid, các chất glucuro - và sulfo- hợp), và một hệ cho các cation (các base hữu cơ như morphin, thiamin).

Khuếch tán thụ động qua ống thận: một phần thuốc đã th ải trừ trong nước tiểu ban đầu lại được tái hấp thu vào máu. Đó là các thuốc tan trong lipid, không bị ion hóa ở pH nước tiểu (pH = 5 -6) như phenobarbital, salicylat. Các base yếu không được tái hấp thu.

Quá trình này xẩy ra ở ống lượn gần và cả ở ống lượn xa do bậc thang nồng độ được tạo ra trong quá trình tái hấp thu nước cùng Na+ và các ion vô cơ khác. Quá trình tái hấp thu thụ động ở đây phụ thuộc nhiều vào pH nước tiểu. Khi base hóa nước tiểu, thì các acid yếu (acid barbituric) sẽ bị thải trừ nhanh hơn vì bị ion hóa nhiều nên tái hấp thu giảm. Ngược lại, khi acid hóa nước tiểu nhiều hơn thì các base (amphetamin) sẽ bị thải trừ nhiều hơn. Điều này được ứng dụng trong điều trị nhiễm độc thuốc.

Ý nghĩa lâm sàng

Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin và probenecid có chung hệ vận chuyển tại ống thận. Thận thải probenecid (rẻ tiền, ít tác dụng điều trị) và giữ lại penicilin (đắt tiền hơn, có tác dụng điều trị).

Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: base hóa nước tiểu, làm tăng độ ion  hóa của phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc phenobarbital (xin xem"khuếch tán thụ động").

Trong trường hợp suy thận, cần giảm liều thuốc dùng.

Thải trừ qua mật

Sau khi chuyển hóa ở gan, các chất chuyển hóa sẽ thải trừ qua mật để theo p hân ra ngoài. Phần lớn sau khi bị chuyển hóa thêm ở ruột sẽ được tái hấp thu vào máu để thải trừ qua thận.

Một số hợp chất chuyển hóa glycuronid của thuốc có trọng lượng phân tử trên 300 sau khi thải trừ qua mật xuống ruột có thể bị thuỷ phân bởi  glycuronidase rồi lại được tái hấp thu về gan theo đường tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hoàn, được gọi là thuốc có chu kỳ ruột - gan.
Những thuốc này tích luỹ trong cơ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracyclin, digitalis trợ tim...).

Thải trừ qua phổi

Các chất bay hơi như rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol).

Các chất khí: protoxyd nitơ, halothan.

Thải trừ qua sữa

Các chất tan mạnh trong lipid (barbiturat, chống viêm phi steroid, tetracyclin, các alcaloid), có trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa.

Vì sữa có pH hơi acid hơn huyết tương nên các thuốc là base yếu có thể có nồng độ trong sữa hơi cao hơn huyết tương và các thuốc là acid yếu thì có nồng độ thấp hơn.

Thải trừ qua các đường khác

Thuốc có thể còn được thải trừ qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lông, tóc, móng), tuyến nước bọt. Số lượng không đáng kể nên ít có ý nghĩa về mặt điều trị. Thường có thể gây tác dụng không mong muốn (diphenyl hydantoin gây tăng sản lợi khi bị bài tiết qua nước bọt) . Hoặc dùng phát hiện chất độc (có giá trị về mặt pháp y): phát hiện asen trong tóc của Napoleon sau 150 năm!

Thông số dược động học của chuyển hóa và thải trừ thuốc

Mục đích của chuyển hóa là làm cho thuốc mất hoạt tính, dễ tan trong nước và thải  trừ. Vì vậy, quá trình chuyển hóa chính là quá trình thải trừ thuốc. Có 2 thông số dược động học là độ thanh thải (CL) và thời gian bán thải (t1/2) đều để đánh giá quá trình chuyển hóa và thải trừ thuốc.

Độ thanh thải (clearance CL)

Định nghĩa:

Độ thanh thải (CL) biểu thị khả năng của 1 cơ quan (gan, thận) trong cơ thể thải trừ hoàn toàn một thuốc (hay một chất) ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó.

Clearance được biểu thị bằng mL/ phút, là số mL huyết tương được thải trừ thuốc hoàn toàn trong thời gian 1 phút khi qua cơ quan. Hoặc có khi tính theo kg thân trọng: mL/ phút/ kg.

CL =  (V/Cp) (mL/ phút)

V: tốc độ thải trừ của thuốc qua cơ quan (mg/ phút) Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/ L).

Clearance cũng là một trị số ảo, mang tính lý thuyết vì sự tuần hoàn của máu qua cơ quan được liên tục lặp đi lặp lại. Trong thực tế, thuốc được coi là lọc sạch khỏi huyết tương sau một khoảng thời gian là 7 x t1/2.

Hai cơ quan chính thamgia thải trừ thuốc khỏi cơ thể là gan (lượng thuốc bị chuyển hóa và thải trừ nguyên chất qua mật) và thận, vì vậy, CL toàn bộ được coi là CL gan + CL thận.

Ý nghĩa:

Thuốc có CL lớn là thuốc được thải trừ nhanh, vì thế thời gian bán thải (t 1/2) sẽ ngắn.

Dùng CL để tính liều lượng thuốc có thể duy t rì được nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương. Nồng độ này đạt được khi tốc độ thải trừ bằng tốc độ hấp thu.

Biết CL để hiệu chỉnh liều trong trường hợp bệnh lý suy gan, suy thận.

Thời gian bán thải (half- life- t1/2)

Định nghĩa:

Thời gian bán thải t1/2 được phân biệt làm 2 loại:

t1/2 α hay t1/2 hấp thu là thời gian cần thiết để 1/2 lượng thuốc đã dùng hấp thu được vào tuần hoàn. nếu dùng thuốc theo đường tiêm bắp thì t 1/2  không đáng kể.

t1/2 β hay t1/2 thải trừ là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm còn 1/2.

Trong thực hành điều trị, hay dùng t1/2 õ và thường chỉ viết là t1/2 hoặc t/2.

Ý nghĩa:

Từ công thức trên ta thấy t1/2 tỷ lệ nghịch với clearance. Khi CL thay đổi theo nguyên nhân sinh lý hoặc bệnh lý sẽ làm t1/2thay đổi, hiệu quả của điều trị bị ảnh hưởng. Cần phải hiệu chỉnh liều lượng hoặc khoảng cách giữa các liều (xem phần “Những biến đổi của dược động học”).

Trong thực hành điều trị, thường coi thời gian 5 l ần t1/2 (5 lần dùng thuốc cách đều) thì nồng độ thuốc trong máu đạt được trạng thái ổn định (Css), và sau khi ngường thuốc khoảng 7 lần t 1/2 thì coi như thuốc đã bị thải trừ hoàn toàn khỏi cơ thể.

Đối với mỗi thuốc, thời gian bán thải là giống nhau cho mọi liều dùng. Do đó có thể suy ra khoảng cách dùng thuốc:

Khi t1/2 < 6h: nếu thuốc ít độc, cho liều cao để kéo dài được nồng độ hiệu dụng của thuốc trong huyết tương. Nếu không thể cho được liều cao (như heparin, insulin) thì truyền tĩnh mạch liên tục hoặc sản xuất dạng thuốc giải phóng chậm.

Khi t1/2 từ 6 đến 24h: dùng liều thuốc với khoảng cách đúng bằng t 1/2. Khi t1/2 > 24h: dùng liều duy nhất 1 lần mỗi ngày.