Những vấn đề chung thuốc hạ sốt giảm đau chống viêm (CVKS)

Dược động học chung

Mọi thuốc hạ sốt giám đau chống viêm đang dùng đều là các acid yếu, có pKa từ 2 đến 5.

Hấp thu dễ qua tiêu hóa do ít bị ion hóa ở dạ dày.

Gắn rất mạnh vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin, có thuốc tới 99,7% (nhóm oxicam, diclofenac), do đó dễ đẩy các thuốc khác ra dạng tự do, làm tăng độc tính của thuốc đó (sulfamid hạ đường huyết, thuốc kháng vitamin K... ).

Các thuốc hạ sốt giám đau chống viêm dễ dàng thâm nhập vào các mô viêm. Nồng độ thuốc trong bao hoạt dịch bằng khoảng 30- 80% nồng độ huyết tương. Khi dùng lâu, sẽ vượt quá nồng độ huyết tương. Do đó tác dụng viêm khớp được duy trì.

Bị giáng hóa ở gan (trừ acid salicylic), thải qua thận dưới dạng còn hoạt tính khi dùng với liều chống viêm và liều độc.

Các thuốc khác nhau về độ thải trừ, t 1/2 huyết tương thay đổi từ 1- 2 giờ (aspirin, nhóm propionic) đến vài ngày (pyrazol, oxicam).

Nhóm salicylic dùng cho đau nhẹ (răng) hoặc các viêm cấp. Các hạ sốt giám đau chống viêm có t1/2 dài được dùng cho viêm mạn với liều 1 lần/ ngày.

Dựa theo thời gian bán thải của thuốc, có thể chia các hạ sốt giám đau chống viêm làm 3 nhóm.

Các thuốc có thời gian bán thải ngắn, dưới 10 giờ, cần uống 3 lần/ ngày, bệnh nhân khó  tuân thủ. Tuy nhiên, có lợi là khi ngừng thuốc, tác dụng sẽ hết nhanh, nhất là khi xẩy ra tác dụng không mong muốn. An toàn hơn cho người cao tuổi và bệnh nhân suy thận.

Các thuốc có thời gian bán thải dài, trên 30 giờ, chỉ cần dùng 1 lần/ ngày, người b ệnh không quên. Tuy nhiên, dễ gây tích luỹ thuốc, nhất là với người có tuổi và suy thận, dễ gây tai biến nặng, khi ngừng thuốc tác dụng độc hại còn kéo dài. Phải 7 lần t/2 thì thuốc mới thải trừ hết, như vậy, với piroxicam có t/2 = 40 giờ, phải chờ 12 ngày .

Các thuốc có thời gian bán thải trung gian: tương đối dễ dùng và ít tác dụng phụ hơn.

Các tác dụng không mong muốn

Thường liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG.

Loét dạ dày - ruột: niêm mạc dạ dày ruột sản xuất PG, đặc biệt là PG E 2 có tác dụng làm tăng chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thường xuyên thay thế các tế bào niêm mạc bị phá huỷ. Thuốc hạ sốt giám đau chống viêm ức chế tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCl của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau khi “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu.

Làm kéo dài thời gian chảy máu do ức chế ngưng kết tiểu cầu.

Với thận, PG có vai trò quan trọng trong tuần hoàn thận. Ức chế tổng hợp PG gây hoại tử gan và sau là viêm thận kẽ mạn, giảm chức phận cầu thận, dễ dẫn đến tăng huyết áp.

Với phụ nữ có thai:

+ Trong 3 tháng đầu, hạ sốt giám đau chống viêm dễ gây quái thai

+ Trong 3 tháng cuối, hạ sốt giám đau chống viêm dễ gây các rối loạn ở phổi, liên quan đến việc đóng ống động mạch của bào thai trong tử cung. Mặt khác, do làm giảm PG E và F, hạ sốt giám đau chống viêm có thể kéo dài thời gian mang thai, làm chậm chuyển dạ vì PG E, PG F làm tăng co góp tử cung, trước khi đẻ vài giờ, sự tổng hợp các PG này tăng rất mạnh.

Mọi hạ sốt giám đau chống viêm đều có khả năng gây cơn hen giả (pseudo asthma) và tỷ lệ những người hen không chịu thuốc là cao vì có thể là hạ sốt giám đau chống viêm ức chế cyclooxygenase nên làm tăng các chất chuyển hóa theo đường lipooxygenase (tăng leucotrien).

Tương tác thuốc

Không dùng hạ sốt giám đau chống viêm với:

Thuốc chống đông máu, nhất là với loại kháng vitamin K.

Thuốc lợi niệu và hạ huyết áp, vì hạ sốt giám đau chống viêm ức chế tổng hợp cả các PG gây giãn mạch.

Lithium: hạ sốt giám đau chống viêm làm giảm thải trừ lithi qua thận, gây tích luỹ.

Thuốc hạ sốt giám đau chống viêm làm tăng tác dụng của phenytoin và sulfamid hạ đường huyết do đẩy chúng ra khỏi protein huyết tương, làm tăng nồng độ thuốc tự do trong máu.

Chỉ định

Giảm đau và hạ sốt thông thường

Aspirin, paracetamol.

Giảm đau sau mổ: cho thuốc trước khi rạch dao, loại có t/2 trung bình hoặc dài.

Các bệnh thấp cấp và mạn

Vì tỷ lệ độc tính tiêu hóa/hiệu quả chống viêm giống nhau cho mọi loại hạ sốt giám đau chống viêm, cho nên tiêu chuẩn chọn thuốc cần dựa trên:

+ Đáp ứng của từng người bệnh.

+ Sự thuận tiện trong sử dụng.

+ Tác dụng nhanh.

Thí dụ:

+ Viêm đa khớp dạng thấp:  dẫn xuất propionic, diclofenac (Voltaren). + Viêm khớp mạn của người trẻ: aspirin

+ Viêm cứng khớp: indometacin

+ Thoái hóa khớp: loại có tác dụng giảm đau với liều thấp và khi tăng liều sẽ đạt được tác dụng chống viêm: aspirin, dẫn xuất propionic. Hoặc một thu ốc giảm đau đơn thuần paracetamol.

Các chỉ định khác

Các thuốc ức chế chọn lọc COX- 2 đang được thử dùng để dự phòng và điều trị bệnh Alzheimer, polip đại tràng, ung thư ruột kết- trực tràng, tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, do phải dùng dài (trên 18 tháng), đã thấy nguy cơ tim mạch tăng.

Nguyên tắc chung khi sử dụng CVKS

Việc chọn thuốc tuỳ thuộc vào cá thể. Có người chịu đựng được thuốc này nhưng không chịu đựng được thuốc khác.

Uống trong hoặc sau bữa ăn để tránh kích ứng dạ dày.

Không chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày. Trong trường hợp thật cần thiết, phải dùng cùng với các chất bảo vệ niêm mạc dạ dày. Song, những tai biến tiêu hóa không phải chỉ do tác dụng kích thích trực tiếp của thuốc lên niêm mạc mà còn do tác dụng chung của thuốc.

Thuốc hạ sốt giám đau chống viêm gây loét dạ dày do ức chế tổng hợp PG E 2 , PG I2 ở niêm mạc dạ dày. Các PG này có vai trò ức chế bài tiết HCl, và kích thích bài tiết dịch nhày cùng bicarbonat ở dạ dày, vì thế có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày. Hiện đã tổng hợp được một loại t ương tự PG E1 là Misoprostol (Cytotec), tức 15- deoxy- 16 hydroxy- 16 metyl- PG E1 có tác dụng chống loét dạ dày tương tự thuốc kháng H2. Đặc biệt được dùng trong những người phải điều trị kéo dài bằng thuốc hạ sốt giám đau chống viêm.

Tác dụng phụ: tiêu chảy (30%), đau quặn bụng, xảy thai.

Liều lượng: Viên 200 µg x 4 lần/ ngày.

Đang nghiên cứu tổng hợp thuốc tương tự PGE 2 (Arboprostol, Enprostil, Trimoprostil).

Chỉ định thận trọng đối với bệnh nhân viêm thận, suy gan, có cơ địa dị ứng, cao huyết áp.

Khi điều trị kéo dài, cần kiểm tra có định kỳ (2 tuần một lần) công thức máu, chức phận thận.

Nếu dùng liều cao để tấn công, chỉ nên kéo dài 5 - 7 ngày.

Nhanh chóng tìm được liều thấp nhất có tác dụng điều trị để tránh được tai biến.

Chú ý khi dùng phối hợp thuốc:

+ Không dùng phối hợp với các thuốc hạ sốt giám đau chống viêmvới nhau vì làm tăng độc tính của nhau

+ Không dùng thuốc hạ sốt giám đau chống viêm cùng với thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K (dicumarol, warfarin), sulfamid hạ đường huyết, diphenylhydantoin, vì thuốc hạ sốt giám đau chống viêm sẽ đẩy các thuốc này ra khỏi nơi dự trữ (protein huyết tương), làm tăng độc. Nếu vẫn cần phối hợp thì giảm liều các thuốc đó.

+ Các thuốc hạ sốt giám đau chống viêm có thể làm giảm tác dụng một số thuốc do làm tăng giáng hóa hoặc đối kháng tại nơi tác dụng, như meprobamat, androgen, lợi niệu furosemid.