Thuốc chẹn kênh calci

2011-07-09 11:36 AM

Nồng độ Ca ngoài tế bào 10 000 lần hơn trong tế bào, vì khi nghỉ màng tế bào hầu như không thấm với Ca.

Biên tập viên: Trần Tiến Phong

Đánh giá: Trần Trà My, Trần Phương Phương

Khái niệm về kênh calci

Nồng độ Ca ngoài tế bào 10.000 lần hơn trong tế bào (10-3 M so với 10-7 M) vì khi nghỉ màng tế bào hầu như không thấm với Ca, đồng thời có bơm Ca cùng với sự trao đổi Na + - Ca++ đẩy Ca++ ra khỏi tế bào.

Ca vào tế  bào bằng 3 đường (kênh):

Kênh hoạt động theo điện áp (voltage operated chanel-VOC hoặc còn gọi là POC: potential operated channel): hoạt động theo cơ chế “tất cả hoặc không có gì” (hoặc hoàn toàn mở hoặc hoàn toàn khép kín) gây ra do sự khử cực màng (từ -90mV lên -40mV). Thuộc họ kênh loại này còn có cả kênh Na+, K+. Tuỳ vào sự dẫn (conductance) và sự cảm thụ (sensitive) với điện thế, kênh VOC còn được chia thành 4 loại kênh:

- Kênh L (long acting): có nhiều trong cơ tim và cơ trơn thành mạch.

- Kênh T (transient): có trong các tuyến tiết.

- Kênh N (neuron): có trong các nơron.

- Kênh P (purkinje): có trong purkinje tiểu não và nơron. Kênh T, N và P ít cảm thu với thuốc chẹn kênh Ca.

Kênh hoạt động theo receptor (receptor operated channel-ROC): đáp ứng với các chất chủ vận.

Kênh dò: Trái với 2 kênh trên, kênh này luôn được mở cho qua luồng Ca nhỏ, nhưng liên tục.

Ca tế bào hoặc vào lưới bào tương và từ lưới bào tương ra, làm cho nồng độ Ca trong bào tương từ 10 - 7 M (nồng độ giãn cơ) tăng lên 10-5M (nồng độ co cơ), sẽ kết hợp được với calci protein (troponin/calmodulin-CaM) và gây ra nhiều tác dụng sinh lý.

Vai trò sinh lý của Ca trên tim mạch

Vai trò sinh lý của Ca trên tim mạch

Trên cơ tim, Ca++ gắn vào troponin, làm mất tác dụng ức chế của troponin trên chức năng co bóp, do đó các sợi actin có thể tương tác với myosin, gây co cơ tim. Trên cơ trơn thành mạch, khi calci nội bào tăng sẽ tạo phức với calmodulin, phức hợp này sẽ hoạt hóa các protein-kinase (phosphoryl hóa myosin kinase chuỗi nhẹ), thúc đẩy sự tương tác giữa actin và myosin, gây co cơ trơn thành mạch (Hình 24.1)

Sau khi tác động, nồng độ Ca2+ nội bào sẽ giảm do Ca2+ được bơm lại vào túi lưới nội bào hoặc đẩy ra khỏi tế bào do bơm và do trao đổi với Na +.

Sự trao đổi Na+/Ca2+ có thể thực hiện cả hai chiều: Na+ vào Ca2+ ra, hoặc Na+ ra Ca2+ vào. Trong điều kiện sinh lý bình thường Na + vào và Ca2+ ra,  nghĩa là sự trao đổi này có vai trò chính trong việc giữ nồng độ Ca2+ thấp trong tế bào. Khi có ứ trệ Na+ trong tế bào (thí dụ digitalis phong tỏa bơm Na+) thì hoạt động theo chiều ngược lại: Ca 2+ vào tế bào để trao đổi với Na+ đi ra, gây tác dụng tăng co bóp tim.

Khác với kênh Na+, kênh calci chịu ảnh hưởng rất mạnh của các yếu tố ngoại lai (trung gian hóa học, hormon) và các yếu tố nội tại (pH, ATP). Nói chung, các kênh Ca chỉ hoạt động khi trước đó có phosphoryl hóa. Sự phosphoryl hóa phụ thuộc vào hoạt tính của adenylcyclase.

Các thuốc chẹn kênh calci

Fleckenstein (1964) lần đầu tiên đưa ra khái niệm chẹn kênh calci khi mô tả tác dụng của verapamil trên tế bào cơ tim, là thuốc được tổng hợp phỏng theo công thức cấu tạo của papaverin. Các thuốc thuộc nhóm này gắn đặc hiệu trên kênh và phong tỏa kênh, tuy cấu trúc hóa học rất khác nhau.

Phân loại

Theo cấu trúc hóa học và đặc điểm điều trị, có 3 nhóm thông thường.

Sau đó lại chia thành thế hệ: thế hệ 1 là thuốc chẹn kênh Ca ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào; thế hệ 2 tác dụng như thế hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch hoặc tim hơn. Tác dụng kéo dài

Các thuốc chẹn kênh calci

Thuốc có tác dụng trên động mạch mạnh hơn trên tim do làm giãn mạch nhanh và mạnh, dễ gây hạ huyết áp nhanh, dẫn đến phản xạ làm tăn g nhịp tim, không lợi, nhất là trên cơ tim đã bị thiếu máu. Verapamil do có tác dụng ức chế trên tim mạch hơn trên động mạch nên thường được chỉ định trong loạn nhịp tim (xin xem thêm bài “Thuốc chữa loạn nhịp tim”).

Dược động học

Các thuốc chẹn kênh calci tác dụng theo đường uống và chịu sự chuyển hóa qua gan lần thứ 1, vì vậy người ta đã nghiên cứu thay đổi các nhóm chức trong công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển hóa, chậm bị thải trừ hoặc ổn định hơn, có tính chọn lọc hơn. Do đó đã tạo ra các thuốc thế hệ 2, 3.

Cơ chế tác dụng

Các thuốc chẹn kênh Ca gắn chủ yếu vào kênh L, là kênh có nhiều ở tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch. Nifedipin và các thuốc nhóm dihydropyridin (DHP) gắn vào một vị trí ở mặt trong kênh, trong khi verapamil và diltiazem gắn vào trị trí khác. Kênh L có nhiều dưới đơn vị α2, β, ɣ và δ. DHP gắn chủ yếu vào α. Ngoài ra, DHP có thể còn ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng nên làm tăng nucleotid vòng, gây giãn cơ trơn:   thuốc cũng phong tỏa kênh hoạt động theo receptor, nhưng ở mức độ kém hơn.

Kênh T và N rất kém nhạy cảm với thuốc nên nơron và các tuyến tiết ít chịu ảnh hưởng của các thuốc này.

Các tác dụng trên cơ quan

Trên cơ trơn:

Làm giãn các loại cơ trơn: khí- phế quản, tiêu hóa, tử cung, nhưng đặc biệt là thành mạch (mao động mạch nhạy cảm hơn mao tĩnh mạch).

Trên cơ tim:

Hoạt động của tim phụ thuộc nhiều vào dòng Ca (xem điện sinh lý của tim). Thuốc chẹn kênh Ca làm giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co bóp cơ tim, vì thế làm giảm nhu cầu oxy trên bệnh nhân có co thắt mạch vành. Mức độ tác dụng giữa các thuốc có khác nhau.

Mạch não:

Nimodipin có ái lực cao với mạch não, vì vậy được dùng cho bệnh nhân có tai biến mạch não (chảy máu dưới mạng nhện gây co mạch do chèn ép; đột quỵ có viêm tắc mạch).

Nhưng còn chưa rõ kết quả điều trị là do giãn mạch não hay là do làm giảm nhu cầu oxy của nơron.

Tác dụng không mong muốn và độc tính

Tác dụng nhẹ, không cần ngừng điều trị: cơn nóng bừng, nhức đầu, chóng mặ t (do phản xạ giãn mạch, tăng nhịp tim nên dùng cùng với thuốc chẹn  giao cảm), buồn nôn, táo.

Tác dụng nặng hơn, liên quan đến tác dụng điều trị do ức chế quá mạnh kênh Ca: tim đập chậm, nghẽn nhĩ thất, suy tim xung huyết, ngừng tim. Hiếm gặp.

Áp dụng lâm sàng trong điều trị tăng huyết áp

Do làm giảm lực co bóp cơ tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, giảm trương lực và sức cản mạch ngoại biên nên các thuốc này được dùng để điều trị tăng huyết áp. Cho tới nay, các thuốc chẹn kênh calci được coi là thuốc điều trị tăng huyết áp an toàn và có hiệu quả. Verpamil, nifedipin, nicardipin và diltiazem đều có hiệu quả hạ áp như nhau. Tuy nhiên, do có sự khác nhau về hiệu quả huyết động học nên việc chọn lựa điều trị có khác nhau:

Nifedipin có tác dụng chọn lọc nhất trên mạch và tác dụng ức chế tim lại yếu nhất. Phản xạ giao cảm hơi làm tăng nhịp tim và làm tăng hiệu suất tim.

Verapamin có tác dụng trên tim mạnh nhất, làm giảm nhịp tim và giảm hiệu suất tim. Diltiazem có tác dụng trung gian.

Ngăn cản co thắt mạch vành khu trú, cơ chế chí nh của cơn đau thắt ngực

Verapamil, diltiazem làm giảm dẫn truyền nhĩ thất, được chỉ định trong nhịp tim nhanh trên thất do tái nhập (xin xem bài “Thuốc chống loạn nhịp tim”).

Chế phẩm

Amlodipin: viên nén 2,5- 5- 10 mg.

Diltiazem: viên nén 30- 60- 90- 120 mg.

Viên nang giải phóng chậm: 60- 90- 120- 180 mg.

Thuốc tiêm 5 mg/ mL

Felodipin (Plendil): viên giải phóng chậm 2,5 - 5- 10 mg.

Nifedipin (Adalat):  viên nang 10- 20 mg. Viên giải phóng chậm 30- 60- 90 mg.

Nimodipin (Nimotop): viên nang 30 mg.

Verapamil:  viên nén 40- 80- 120 mg.

Viên giải phóng chậm 120- 180- 200 mg Thuốc tiêm 5 mg/ 2mL

Bài viết cùng chuyên mục

Chuyển hóa của catecholamin

Catecholamin được sinh tổng hợp từ tyrosin dưới tác dụng của một số enzym trong  tế bào ưa crôm ở tuỷ thượng thận, các nơron hậu hạch giao cảm và một số nơron của thần kinh trung ương.

Những vấn đề trong sử dụng thuốc chống động kinh

Những vấn đề trong sử dụng thuốc chống động kinh, nguyên tắc dùng thuốc và dùng trong thai nghén.

Những vấn đề chung thuốc hạ sốt giảm đau chống viêm (CVKS)

Không chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày, trong trường hợp thật cần thiết, phải dùng cùng với các chất bảo vệ niêm mạc dạ dày.

Sử dụng và phối hợp kháng sinh trong điều trị

Việc lựa chọn kháng sinh dựa vào kháng sinh đồ, trong trường hợp cấp bách hoặc trong khi chờ đợi kết quả kháng sinh đồ có thể dựa vào kinh nghiệm.

Thuốc điều chỉnh chức năng vận động và bài tiết của đường tiêu hóa

Đường tiêu hóa có chức năng vận động, để hấp thu các chất dinh dưỡng, điện giải, nước và bài tiết các chất cặn bã.

Các dịch thay thế huyết tương

Các sản phẩm thiên nhiên là tốt nhất, nhưng đắt và có nhiều nguy cơ, phản ứng miễn dịch, lan truyền viêm gan siêu vi khuẩn B hoặc C, lan truyền AIDS.

Đại cương thuốc kháng sinh

Kháng sinh là những chất, do vi sinh vật tiết ra, hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp.

Hormon tuyến giáp

Thyroxin, và triiodothyronin, có vai trò quan trọng trong sự phát triển bình thường của cơ thể, và chuyển hóa năng lượng.

Định nghĩa dược lực học

Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống, giải thích cơ chế của các tác dụng sinh hóa và sinh lý của thuốc.

Khái niệm về thuốc: thuốc chữa bệnh cho người

Thuốc có tác dụng phòng và chữa bệnh, nhưng với liều cao vượt mức chịu đựng của người bệnh, thì thuốc trở nên độc

Cơ chế đông máu

Đông máu là một quá trình, máu chuyển từ thể lỏng thành thể đặc, do chuyển fibrinogen thành fibrin không hòa tan.

Định nghĩa thuốc hạ sốt giảm đau chống viêm (CVKS)

Các thuốc trong nhóm này rất khác nhau về cấu trúc hóa học, gồm các dẫn xuất của salicylat, pyrazolon, anilin, indol và một số thuốc khác.

Các chất oxy hóa

Do có tác dụng oxy hóa, tạo gốc tự do, nên các thuốc này làm tổn hại màng vi khuẩn, ADN và một số thành phần chủ yếu khác của tế bào.

Thuốc lợi niệu làm giảm Kali máu

Các thuốc này do tác dụng làm tăng thải ion Na, nên có phản ứng tăng thải ion K, để giữ ion Na, gây các rối loạn giảm ion K.

Allopurinol (Zyloprim)

Allopurinol, là chất ức chế mạnh xanthin oxydase, nên làm giảm sinh tổng hợp acid uric, giảm nồng độ acid uric máu và nước tiểu.

Thuốc diệt giao bào ký sinh trùng sốt rét

Cơ chế tác dụng của primaquin chưa rõ ràng, có thể các chất trung gian của primaquin tác động như những chất oxy hóa, gây tan máu và methemoglobin.

Tác dụng chính và cơ chế thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm (CVKS)

Chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ, khu trú. Tác dụng tốt với các chứng đau do viêm

Đại cương thuốc chữa gút

Các thuốc điều trị cơn gút cấp tính, sẽ ức chế các giai đoạn hoạt hóa bạch cầu, đặc hiệu nhất là colchicin.

Thuốc đối kháng với opioid

Thay đổi công thức hóa học của morphin, đặc biệt ở vị trí 17 mang nhóm N methyl, nhóm đặc hiệu kích thích receptor muy, sẽ được các chất đối kháng.

Các loại thuốc tê thường dùng

Trên thần kinh thực vật, Cocain cường giao cảm gián tiếp, do ngăn cản tái thu hồi noradrenalin, ở ngọn dây giao cảm, làm co mạch, tăng huyết áp.

Thuốc diệt thể vô tính ký sinh trùng sốt rét trong hồng cầu

Cloroquin còn có thể gắn vào chuỗi xoắn kép DNA, ức chế DNA, và RNA polymerase, cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của ký sinh trùng sốt rét.

Nhóm kháng sinh beta lactam

Các beta lactam, và kháng sinh loại glycopeptid, tạo phức bền vững với transpeptidase, ức chế tạo vách vi khuẩn, làm ly giải hoặc biến dạng vi khuẩn.

Đại cương thuốc kháng virus

Virus gồm có loại 1, hoặc 2 chuỗi ADN, hoặc ARN được bọc trong một vỏ protein, gọi là capsid, một số virus có cả vỏ lipoprotein.

Nguyên tắc điều trị rối loạn lipoprotein máu

Theo một số nghiên cứu cho thấy, muốn ngăn chặn được bệnh mạch vành nguyên phát, hoặc thứ phát.

Morphin nội sinh

Hai năm sau khi tìm ra receptor của opiat, một số công trình nghiên cứu cho thấy receptor, của morphin còn có ái lực rất mạnh.