Vinorelbine tartrat: thuốc chống ung thư, Navelbine, Vinorelbine, Vinorelsin

24/05/2019 16:30
Vinorelbin gắn vào tubulin là protein trong vi quản của suốt phân bào, phức hợp tubulin vinorelbin cản trở sự trùng hợp của các tiểu đơn vị tubulin nên các vi quản trong tế bào không được hình thành

Tên chung quốc tế: Vinorelbine tartrate.

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch để tiêm tĩnh mạch 10 mg/ml (lọ 1 ml, 10 ml), 50 mg/5 ml (lọ 5 ml, 10 ml).

Viên nang mềm: 20 mg, 30 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Vinorelbin là thuốc bán tổng hợp từ các alcaloid cây Dừa cạn (Catharanthus roseus). Vinorelbin gắn vào tubulin là protein trong vi quản của suốt phân bào. Phức hợp tubulin-vinorelbin cản trở sự trùng hợp của các tiểu đơn vị tubulin nên các vi quản trong tế bào không được hình thành. Sự phân bào bị chặn lại ở các pha M và S. Thuốc cũng có thể ảnh hưởng lên hô hấp tế bào, lên hoạt tính ATPase, lên sự vận chuyển calci nhờ calmodulin, lên chuyển hóa của acid amin, AMP và glutation.

Vinorelbin được sử dụng dưới dạng muối tartrat nhưng liều được tính theo vinorelbin: 1,385 mg vinorelbin tartrat tương đương với khoảng 1 mg vinorelbin.

Dược động học

Sau tiêm tĩnh mạch, dược động học của vinorelbin có 3 pha. Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau 1,5 đến 3 giờ sau khi uống. Thức ăn không ảnh hưởng lên hấp thu vinorelbin. Nồng độ thuốc sau khi uống liều 60 và 80 mg/m2 và nồng độ sau khi tiêm tĩnh mạch liều tương ứng là 25 và 30 mg/m2 là tương đương nhau. Sinh khả dụng theo đường uống là 43 ± 14%. Thể tích phân bố là 25,4 - 40,1 lít/kg. Vinorelbin được phân bố rộng, đặc biệt là ở các mô phổi nhưng lại không thấy có ở hệ thần kinh trung ương. Tỷ lệ gắn vào protein huyết tương là 13,5% nhưng chủ yếu là gắn vào các tế bào máu; trong đó khoảng 78% thuốc gắn vào tiểu cầu.

Vinorelbin được chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450. Chất chuyển hóa có tác dụng của thuốc là 4-O-deacetylvinorelbin (deacetylvinorelbin) được cho là do các carboxylesterase tạo ra. Nửa đời trung bình cuối cùng của vinorelbin vào khoảng 40 giờ. Vinorelbin và các chất chuyển hóa được đào thải chủ yếu ở phân (qua mật): 46%; một phần nhỏ (20% liều) được tìm thấy trong nước tiểu, chủ yếu dưới dạng không đổi.

Chỉ định

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.

Ung thư vú tiến triển vùng hoặc di căn.

Chống chỉ định

Dị ứng với alcaloid dừa cạn và với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bạch cầu giảm (bạch cầu trung tính < 1 500/mm3);

Tiểu cầu < 75 000/mm3.

Người bị nhiễm khuẩn nặng hoặc mới bị nhiễm khuẩn nặng.

Phụ nữ mang thai, cho con bú.

Suy gan nặng.

Tiêm chủng.

Người đang xạ trị vùng gan.

Thận trọng

Vinorelbin là thuốc có độc tính cao và chỉ số điều trị thấp; đáp ứng điều trị thường đi kèm với dấu hiệu bị độc. Thuốc phải được sử dụng dưới sự giám sát thường xuyên của thầy thuốc có kinh nghiệm điều trị bằng thuốc có tác dụng độc lên tế bào và chỉ dùng thuốc khi lợi ích do dùng thuốc lớn hơn các nguy cơ có thể xảy ra.

Thận trọng khi dùng cho người đã được chiếu xạ trước đó và người có tủy đang phục hồi sau xạ trị.

Thận trọng khi dùng cho người có tiền sử hoặc đang có bệnh thần kinh.

Thận trọng khi dùng cho người bị bệnh gan hoặc bị suy gan vì dễ bị độc hơn. Phải theo dõi các thông số huyết học. Có thể phải giảm liều.

Thận trọng khi dùng cho người mắc bệnh phổi.

Nữ nhân viên y tế mang thai cần tránh bị phơi nhiễm vinorelbin.

Nhân viên y tế phải mang đồ bảo hiểm (khẩu trang, kính, găng tay và tạp dề dùng 1 lần) pha thuốc, tiêm thuốc. Bơm tiêm, dụng cụ truyền phải được lắp chặt để tránh rò rỉ thuốc.

Thuốc rớt ra ngoài phải được thấm và lau sạch. Tránh không để thuốc dây vào mắt; nếu bị thì phải rửa ngay mắt bằng dung dịch natri clorid 0,9%. Chất thải của người bệnh phải được xử lý cẩn thận.

Phải rất thận trọng khi dùng vinorelbin với thuốc gây độc lên tai như các thuốc chống ung thư có platin.

Thời kỳ mang thai và ở đàn ông

Không dùng cho phụ nữ mang thai. Trên động vật mang thai, vinorelbin gây chết phôi và thai và có tác dụng gây quái thai. Phụ nữ trong tuổi sinh đẻ phải tránh thai và nếu có thai phải báo cho thầy thuốc biết để dùng thuốc khác. Nếu bắt đầu có thai trong thời gian trị liệu bằng vinorelbin thì cần phải khám di truyền học để được tư vấn.

Trên nam giới: Vinorelbin có thể gây biến đổi gen, bởi vậy, đàn ông dùng vinorelbin phải được cảnh báo là không nên có con trong thời gian trị liệu cho đến 6 tháng sau khi chấm dứt trị liệu. Trước khi tiến hành trị liệu có thể tư vấn cho người bệnh bảo quản tinh trùng trong ngân hàng tinh trùng phòng trường hợp vô sinh không hồi phục do dùng vinorelbin.

Thời kỳ cho con bú

Chưa rõ thuốc có được bài tiết trong sữa hay không. Phải ngừng cho con bú khi bắt đầu dùng vinorelbin.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Tại chỗ: Đau ở chỗ tiêm, kích ứng ở chỗ tiêm (đau, đỏ chỗ tiêm, tĩnh mạch mất màu, viêm tĩnh mạch).

Toàn thân: Mệt mỏi, sốt, đau.

Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt (có phục hồi: Nặng nhất sau khi dùng thuốc 7 - 10 ngày, thường kéo dài 7 - 14 ngày), giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu.

Thần kinh - cơ: Nhược cơ, mất phản xạ gân xương, loạn cảm (tăng hoặc giảm cảm giác)

Da: Rụng tóc (độ 1 và 2 tới 35%, độ 3 và 4 từ 4 - 12%), da nhạt màu (mất sắc tố da).

Tiêu hóa: Ỉa chảy, táo bón, buồn nôn, nôn, viêm miệng, viêm thực quản, chán ăn, đau, sốt.

Gan: Tăng bilirubin huyết, tăng phosphatase kiềm, tăng ASAT, ALAT.

Thận: Tăng creatinin huyết.

Thường hay gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Toàn thân: Nhiễm khuẩn.

Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính có sốt, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, suy tủy ( nặng, nhất là nếu kết hợp với cisplatin).

Da: Nổi mẩn da, ngứa, nổi mày đay, đỏ ở đầu chi, viêm da dị ứng.

Tiêu hóa: Liệt ruột.

Tim - mạch: Đau ngực, viêm tĩnh mạch.

Hô hấp: Phản ứng dị ứng ở phế quản, khó thở, co thắt phế quản.

Thần kinh: Mất phản xạ gân cơ sâu, bệnh thần kinh ngoại biên (tăng hoặc giảm cảm giác).

Cơ - xương - khớp: Đau cơ, đau khớp, đau hàm.

Hiếm gặp, ADR < 1/10 000

Tại chỗ: Hoại tử chỗ tiêm.

Toàn thân: Nhiễm khuẩn huyết.

Tiêu hóa: Viêm tụy, tắc ruột do liệt ruột, thủng ruột non, hoại tử ruột.

Tim - mạch: Nhồi máu cơ tim, rối loạn điện tâm đồ, cơn đau thắt ngực, thiếu máu cơ tim.

Hô hấp: Co thắt phế quản, bệnh phổi kẽ, hội chứng suy hô hấp cấp.

Thần kinh - cơ: Đau hàm - mặt, hội chứng Guillain-Barré.

Tai: Giảm thính lực, rối loạn tiền đình.

Nội tiết: Hội chứng rối loạn bài tiết ADH.

Hóa sinh: Hạ natri huyết.

Khác: Chảy máu bàng quang.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Đa số tác dụng phụ của vinorelbin có thể phục hồi được. Nếu có các tác dụng phụ nặng trong khi dùng vinorelbin thì phải ngừng dùng thuốc hoặc phải giảm liều và áp dụng các biện pháp phù hợp.

Phải thận trọng nếu sử dụng lại và đề phòng khả năng bị độc trở lại (xem phần Điều chỉnh liều).

Dặn người bệnh không tiêm vắc xin trong quá trình dùng thuốc (do thuốc ức chế miễn dịch).

Nói rõ các tác dụng độc của thuốc, các triệu chứng của bị độc (nhất là các triệu chứng đòi hỏi cấp cứu như suy hô hấp, co thắt phế quản, thủng ruột...) cho người bệnh và dặn phải báo ngay cho thầy thuốc để có can thiệp kịp thời.

Nếu tiêm tĩnh mạch: Phải thật chắc chắn là kim tiêm hoặc ống catheter đã nằm trong lòng mạch thì mới bơm thuốc để tránh thuốc ra ngoài gây hoại tử mô và/hoặc viêm tắc tĩnh mạch. Ngừng truyền ngay nếu nghi ngờ thuốc ra ngoài mạch máu và hút dịch ra khỏi catheter càng nhiều càng tốt. Đánh giá tổn thương. Pha loãng hyaluronidase trong dung dịch natri clorid 0,9% để có nồng độ 15 đơn vị/ml rồi tiêm 150 đơn vị vào vùng bị thoát thuốc ra ngoài.

Nếu cần thì chườm nóng. Nếu bị tổn thương nặng thì có thể cần can thiệp phẫu thuật để cắt bỏ chỗ dính.

Để tránh các phản ứng tại chỗ: Nên tiêm tĩnh mạch trong thời gian từ 6 đến 10 phút, không nên tiêm lâu tới 20 phút; nếu truyền tĩnh mạch thì nên truyền nhanh 100 ml dịch trước truyền thuốc và sau khi đã truyền xong thuốc thì truyền tiếp 400 ml dịch có thêm dexamethason.

Nếu bị hội chứng rối loạn bài tiết ADH: Điều trị hỗ trợ, hạn chế truyền dịch, kiểm soát chặt chẽ nước và điện giải.

Nếu bị suy tủy: Dùng yếu tố kích thích tạo máu để làm giảm hiện tượng giảm bạch cầu hạt: Filgrastim 5 microgam/kg/ngày tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch; Sargramostim: 250 microgam/m2/ngày truyền tĩnh mạch trong 4 giờ. Theo dõi công thức máu toàn phần.

Nếu bị độc thần kinh: Điều trị triệu chứng. Các triệu chứng thường cục bộ và hồi phục hoàn toàn sau khi ngừng dùng thuốc.

Liều lượng và cách dùng

Thuốc phải do thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm chỉ định và giám sát trong khi dùng. Phải làm xét nghiệm huyết học, làm công thức máu toàn phần trước mỗi đợt dùng thuốc. Phải đánh giá chức năng tim (điện tâm đồ), cân bằng nước và điện giải trước mỗi đợt dùng thuốc.

Thuốc được dùng theo đường tĩnh mạch hoặc uống. Không tiêm bắp và tiêm dưới da vì gây rất đau. Tuyệt đối không được tiêm thuốc vào trong ống sống.

Dung dịch để pha loãng thuốc là dung dịch natri clorid 0,9%, dung dịch glucose 5%.

Khi dùng theo đường uống, phải nuốt cùng với nước; nên uống thuốc sau bữa ăn. Không nhai vỡ, không mút viên nang. Liều thường dùng là 60 mg/m2 (tối đa: 120 mg), tuần 1 lần trong 3 tuần. Các liều tiếp theo có thể được tăng lên tới 80 mg/m2 (tối đa 160 mg) căn cứ vào số lượng bạch cầu trung tính. Liều và phác đồ thay đổi tùy theo trị liệu kết hợp.

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

Điều trị bước 1 ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển, không cắt bỏ được (giai đoạn III/IV) kết hợp với cisplatin:

Vinorelbin 25 mg/m2, tuần 1 lần, tiêm tĩnh mạch trong 6 - 10 phút cùng cisplatin truyền tĩnh mạch 100 mg/m2/lần; cứ 4 tuần dùng 1 lần. Có thể phải giảm liều của cả 2 thuốc nếu bị ADR. Hoặc theo phác đồ: 30 mg/m2, tuần 1 lần tiêm tĩnh mạch trong 6 - 10 phút; cisplatin 120 mg/m2 vào ngày 1 và ngày 29; sau đó 6 tuần dùng 1 lần.

Với người bệnh bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn III không cắt bỏ được: Dùng kết hợp hóa trị và xạ trị, Hội Lâm sàng Ung thư Hoa kỳ (ASCO) khuyên điều trị 2 - 4 chu kỳ, dựa vào khởi đầu bằng hóa trị có platin; không dùng quá 4 chu kỳ hóa trị. Với người bệnh bị giai đoạn IV, số chu kỳ hóa trị bước 1 tối đa là 4 chu kỳ nếu không có đáp ứng với thuốc và là 6 chu kỳ nếu có đáp ứng với thuốc.

Đơn trị liệu điều trị bước 1 ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển, không phẫu thuật được (giai đoạn IV): 30 mg/m2, tuần 1 lần, tiêm tĩnh mạch trong 6 - 10 phút. Thời gian trị liệu tối đa được ASCO khuyên là 4 tuần nếu không có đáp ứng điều trị và là 6 tuần nếu có đáp ứng điều trị.

Ung thư vú

Đơn trị liệu điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển: Liều khởi đầu là 20 - 30 mg/m2/tuần; truyền tĩnh mạch trong 20 - 60 phút. Hoặc 30 mg/m2/tuần, tiêm/truyền tĩnh mạch trong 6 - 10 phút.

Dùng phối hợp với trastuzumab để điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển: Vinorelbin: 30 mg/m2 hoặc 35 mg/m2 tiêm tĩnh mạch 1 lần vào ngày 1 và ngày 8; chu kỳ 3 tuần 1 lần. Trastuzumab: 8 mg/kg; truyền tĩnh mạch trong 90 phút ở đợt thứ 1; sau đó 6 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 30 phút ở các đợt tiếp theo.

Điều chỉnh liều

Với thuốc tiêm tĩnh mạch: Không dùng vinorelbin cho người ngay từ đầu đã có bạch cầu hạt < 1 500/mm3 - 2 000/mm3, hoặc tiểu cầu < 75 000/mm3:

Nếu bạch cầu hạt ≥ 1 500/mm3: 100% liều khởi đầu.

Nếu bạch cầu hạt 1 000 - 1 499/mm3: 50% liều khởi đầu.

Nếu bạch cầu hạt < 1 000/mm3: Ngừng dùng; đếm bạch cầu hạt hàng tuần; nếu sau 3 tuần liên tiếp vẫn không tăng thì phải chấm dứt trị liệu.

Trong quá trình điều trị, nếu người bệnh có sốt và/hoặc nhiễm khuẩn huyết có giảm bạch cầu hạt hoặc đã phải ngừng dùng thuốc 2 tuần do giảm bạch cầu hạt thì các liều tiếp theo sẽ là:

Nếu bạch cầu hạt ≥ 1 500/mm3: 75% liều khởi đầu.

Nếu bạch cầu hạt 1 000 - 1 499/mm3: 37,5% liều khởi đầu.

Nếu bạch cầu hạt < 1 000/mm3: Ngừng dùng; đếm bạch cầu hạt hàng tuần; nếu sau 3 tuần liên tiếp vẫn không tăng thì phải chấm dứt trị liệu.

Với thuốc uống: Không dùng liều khởi đầu 60 mg/m2 cho người ngay từ đầu đã có số lượng tiểu cầu < 75 000/mm3 hoặc bạch cầu trung tính <1 500/mm3.

Sau 3 tuần đầu, liều khuyên dùng cho tuần thứ 4 phải căn cứ vào số lượng bạch cầu trung tính trong 3 liều trước đấy:

Nếu bạch cầu trung tính >1 000/mm3 (cả 3 lần): 80 mg/m2.

Nếu bạch cầu trung tính ≥ 500 và < 1 000/mm3 (1 lần): 80 mg/m2.

Nếu bạch cầu trung tính ≥ 500 và < 1 000/mm3 (2 lần): 60 mg/m2.

Nếu bạch cầu trung tính < 500/mm3: 60 mg/m2.

Tương tự như vậy, với bất kỳ liều nào sau đó được dự tính là 80 mg/m2, nếu số lượng bạch cầu trung tính <1 500/mm3 và/hoặc số lượng tiểu cầu là 75 000 - 100 000/mm3 thì phải hoãn trị liệu cho đến khi đã hồi phục. Nếu số lượng bạch cầu trung tính < 500/mm3 hoặc có hơn một lần có kết quả là 500 - 1 000/mm3 thì phải ngừng dùng thuốc cho đến khi hồi phục và giảm liều từ 80 mg/m2 xuống còn 60 mg/m2/tuần cho 3 liều tiếp theo. Có thể tăng liều từ 60 mg/m2 lên 80 mg/m2 nếu số lượng bạch cầu trung tính không xuống dưới 500/mm3 hoặc có hơn 2 lần có kết quả là 500 - 1 000/mm3 sau 3 liều 60 mg/m2.

Giảm liều ở người suy gan: Không cần thiết phải giảm liều ở người khi thăm dò qua chuyển hóa lidocain không thấy chức năng gan giảm rõ rệt. Có thể phải giảm 50% liều ở người bị suy gan nặng do di căn lan tỏa ở gan, mặc dù bilirubin tăng không nhiều. Các chế phẩm của Anh khuyến cáo nên giảm 1/3 liều ở người bệnh bị suy gan nặng (bilirubin cao gấp 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường và/hoặc có transaminase cao hơn bình thường 5 lần), ở người bị khối u gan to (chiếm hơn 75% thể tích gan). Các nhà sản xuất Hoa Kỳ khuyên nên giảm 50% liều vinorelbin tiêm ở người bệnh có bilirubin toàn phần là 2,1 - 3 mg/100 ml và giảm 75% liều ở người có bilirubin toàn phần > 3 mg/100 ml.

Với thuốc uống, các nhà sản xuất Anh quốc khuyến cáo liều mỗi tuần cho người bị suy gan như sau:

Suy gan nhẹ (bilirubin dưới 1,5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường và transaminase gấp 1,5 - 2,5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường): 60 mg/m2 (liều chuẩn).

Suy gan vừa (bilirubin 1,5 - 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường): 50 mg/m2

Suy gan nặng: Chống chỉ định dùng.

Tương tác thuốc

Tránh dùng đồng thời vinorelbin với BCG, clozapin, conivaptan, natalizumab, pimecrolimus, pimozid, tacrolimus (dùng tại chỗ), vắc xin sống.

Vinorelbin làm tăng nồng độ/tác dụng của clozapin, leflunomid, mitomycin, natalizumab, pimozid.

Vinorelbin làm giảm nồng độ/tác dụng của BCG, coccidioidin (test bì), sipuleucel-T, các vắc xin bất hoạt, các vắc xin sống.

Vinorelbin có thể làm tăng hoặc làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc xin sống

Các thuốc làm tăng nồng độ /tác dụng của vinorelbin: Cisplatin, conivaptan, các thuốc ức chế CYP3A4, dasatinib, denosumab, gefitinif, itraconazol, các kháng sinh nhóm macrolid, paclitaxel, pimecrolimus, posaconazol, roflumilast, tacrolimus (dùng tại chỗ), trastuzumab, voriconazol.

Các thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của vinorelbin: Các thuốc kích thích CYP3A4, deferasirox, echinacea, các thảo dược kích thích CYP3A4, peginterferon alfa-2b, tocilizumab, cỏ St. John.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản lọ thuốc trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 - 8 độ C, không để đông lạnh. Tránh ánh sáng. Ở nhiệt độ phòng (25 độ C), lọ thuốc nguyên vẹn ổn định tới 72 giờ. Dung dịch thuốc đã pha loãng bằng nước muối sinh lý hoặc glucose 5% để có nồng độ 1,5 - 3 mg/ml (để tiêm) hoặc nồng độ 0,5 - 2 mg/ml (để truyền tĩnh mạch) ổn định ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ.

Thuốc tương thích với chai lọ bằng thủy tinh không màu, các túi chất dẻo PVC hoặc acetat vinyl, dụng cụ truyền và ống dây truyền PVC.

Trong khi chờ đợi để tiêm hoặc truyền cho người bệnh, các dung dịch vinorelbin đã pha loãng phải để riêng biệt để tránh nhầm lẫn khi sử dụng, nhất là phải cách biệt với các thuốc tiêm vào ống sống.

Tương kỵ

Không pha thuốc bằng các dung dịch kiềm vì gây tủa.

Không pha lẫn vinorelbin với bất kỳ thuốc nào.

Quá liều và xử trí

Liều 240 - 300 mg/m2 gây suy tủy nặng và tử vong.

Các biểu hiện của quá liều tương tự như các ADR. Liều cao hơn 10 lần liều khuyên dùng (30 mg/m2) đã gây liệt ruột, viêm miệng, viêm thực quản, tủy vô sản, nhiễm khuẩn huyết, liệt và tử vong.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho vinorelbin. Điều trị triệu chứng, hỗ trợ.

Nếu uống quá liều: Gây nôn, rửa dạ dày, dùng than hoạt.

Với biểu hiện thần kinh: Điều trị triệu chứng.

Tên thương mại

Navelbine; Vinorelbine “Ebewe”; Vinorelsin.