Hạ đường huyết do u tế bào β tụy

Hạ đường huyết lúc đói ở người lớn khoẻ mạnh, mà dinh dưỡng tốt rất hiếm gặp và phần lớn thường do u tuyến của đảo tụy Langerhans. 90% các khối u như vậy là đơn độc và lành tính nhưng cũng có thể xảy ra đa u tuyến cũng như u ác tính với di căn cơ năng. Hiếm gặp tăng sinh sản tế bào β như là nguyên nhân gây hạ đường huyết và không được ghi nhận rõ ở người lớn. Các u tuyến cơ thể có mang tính gia đình và đa u tuyến có thể tìm thấy cùng với các khối u tuyến cận giáp và tuyến yên (tân tạo đa nội tiết typ 1 [multiple endocrine neoplasia typ 1 = MNE - 1]).

Các triệu chứng và dấu hiệu

Là các triệu chứng và dấu hiệu của hạ đường huyết bán cấp hoặc mạn. Chúng có thể tiến triển thành tổn thương não vĩnh viễn và không phục hồi được. Chậm chẩn đoán thường đưa đến kết quả là chăm sóc tâm thần kéo dài hoặc điều trị động kinh tâm thần vận động trước khi xác định chẩn đoán chính xác. Trong các trường hợp bệnh kéo dài có thể dẫn đến béo phì như là hậu quả của việc ăn quá mức để làm hết triệu chứng.

Tam chứng Whipple là đặc trưng của hạ đường huyết không kể đến nguyên nhân. Nó bao gồm (1) tiền sử có triệu chứng hạ đường huyết, (2) đường huyết lúc đói kèm theo 40 mg/dl hoặc thấp hơn, và (3) phục hồi ngay lập tức khi sử dụng glucose. Các triệu chứng hạ đường huyết do u đảo tụy thường xuất hiện lúc sáng sớm hoặc sau khi bỏ bữa ăn. Đôi khi chúng xảy ra sau luyện tập. Chúng khởi phát điển hình bằng dấu hiệu thiếu glucose của hệ thần kinh trung ương và có thể gồm nhìn mờ hoặc nhìn đôi, đau đầu, cảm giác thờ ơ, nói lắp và yếu ớt. Nhân cách và tinh thần thay đổi nhiều từ lo lắng đến hành vi loạn tâm thần, và tổn hại thần kinh có thể dẫn đến co giật hay hôn mê. Toát mồ hôi hoặc đánh trống ngực có thể không xảy ra.

Không nhận biết hạ đường huyết rất hay có ở bệnh nhân có u đảo tụy. Họ thích nghi với hạ đường huyết mạn bằng cách tăng hiệu quả của chúng trong vận chuyển glucose qua hàng rào máu não. Do đó, các phản ứng hormon điều hoà ngược cũng như các triệu chứng thần kinh như run, toát mồ hôi và đánh trống ngực không rõ rệt trong thời gian hạ đường huyết. Tuy nhiên, sau phẫu thuật loại bỏ u đảo tụy thành công, các triệu chứng và đáp ứng hormon bình thường trong thời gian hạ đường huyết thực nghiệm do insulin cho thấy đã được phục hồi. Có thể cho rằng khi đường huyết về bình thường, hiệu quả thích nghi trong vận chuyển glucose vào não được điều chinh và do đó ngưỡng của đáp ứng điều hoà ngược và các triệu chứng thần kinh tự quản được phục hồi về bình thường.

Các dấu hiệu cận lâm sàng

U tuyến tế bào β không giảm bài tiết khi hạ glucose máu và test chẩn đoán nguy cấp cho thấy có tăng một cách không thích hợp nồng độ insulin huyết thanh ở thời điểm có hạ đường huyết. Nồng độ insulin huyết thanh xác thực bằng 8 µU/ml hoặc cao hơn khi giá trị glucose máu dưới 40 mg/dl là chỉ tiêu chẩn đoán của insulin không thích hợp. Cần xem xét các nguyên nhân khác gây hạ glucose máu do tăng insulin huyết, bao gồm cả hạ đường huyết giả tạo do dùng insulin hoặc sulfonylurea. Tăng nồng độ proinsulin lưu hành là đặc trưng của u tuyến tế bào β và không xảy ra trong tăng insulin giả tạo.

Các test chẩn đoán

Nhịn đói kéo dài

Dưới sự theo dõi của bệnh viện cho đến khi hạ glucose máu được ghi nhận có lẽ là phương pháp đáng tin cậy nhất trong xác định chẩn đoán, đặc biệt ở đàn ông. Đối với bệnh nhân u đảo tụy, nồng độ glucose máu thường hạ xuống dưới 40 mg/dl sau khi nhịn đói qua đêm. Ớ người đàn ông bình thường, glucose máu không hạ xuống dưới 55 - 60 mg/dl trong thời gian nhịn đói 3 ngày. Ngược lại ở phụ nữ tiền mãn kinh chi sau 24 giờ nhịn đói, glucose huyết tương bình thường có thể hạ xuống tới mức 35 mg/dl. Sau 36 giờ nhịn đói, nồng độ glucose máu ở phụ nữ tiền mãn kinh bình thường có thể xuống tới mức mà việc đánh giá lâm sàng các test u đảo tụy trở nên rất khó khăn. Tuy nhiên trong những trường hợp này, những người phụ nữ không có triệu chứng, có lẽ là do ceton huyết phát sinh ra đủ để cung cấp năng lượng cần thiết cho não. Mặt khác, những bệnh nhân bị u đảo tụy có triệu chứng khi glucose huyết tương giảm xuống dưới mức bình thường do sự bài tiết insulin không thích hợp hạn chế sự tạo thành ceton. Hơn nữa, chứng minh nồng độ insulin không bị ức chế (> 8 µU/ml) khi có hạ đường huyết và tăng tỷ lệ insulin với glucose (nghĩa là glucose giảm nhanh hơn so với insulin) chỉ ra chẩn đoán u đảo tụy bởi vì người phụ nữ bình thường có tỷ lệ insulin với glucose giảm trong thời gian nhịn đói. Nếu hạ đường huyết không xẩy ra ở bệnh nhân nam sau thời gian 72 giờ nhịn đói và đặc biệt khi sự nhịn đói kéo dài này ngừng lại bởi giai đoạn luyện tập vừa phải thì chẩn đoán u đảo tụy là chưa chắc chắn.

Xác định tiền insulin (proinsulin)

Khác với người bình thường, nồng độ insulin của họ dưới 20% tổng số insulin phản ứng miễn dịch, những bệnh nhân u đảo tụy có tăng nồng độ proinsulin lên 30 - 90% tổng số insulin phản ứng miễn dịch.

Test kích thích bằng các chất tiết của tế bào β tụy

Test kích thích bằng các chất tiết của tế bào β tụy như tolbutamid glucagon hay leucin thưừng không cần thiết trong đa số các trường hợp nếu nồng độ insulin cơ sở được thấy là không bị ức chế và do đó tăng một cách không thích hợp trong thời gian hạ đường huyết do nhịn đói. Tuy nhiên ở một số bệnh nhân có nồng độ insulin lưu hành tương đối cố định, như thế là chưa đủ, kích thích có thể giúp ích. Cần nhớ rằng kết quả âm tính giả có thể xảy ra nếu khối u phân hóa kém và không có hạt.

Glucagon tiêm tĩnh mạch (1mg trong một phút) có thể có ích cho những bệnh nhân ở "ranh giới" tăng insulin không thích hợp lúc đói. Insulin huyết thanh tăng quá mức cơ sở là 200 µU/ml hoặc cao hơn trong 5 hay 10 phút ám chỉ mạnh mẽ có u đảo tụy, mặc dù các khối u kém phân hóa có thể không đáp ứng. Glucagon có lợi thế hơn tolbutamid trong điều chỉnh hơn là khêu gợi hạ đường huyết trong thời gian thử test kích thích và chẩn đoán cho 60 -70% bệnh nhân bị u đảo tụy.

Xác định vị trí các u tế bào β tụy trước phẫu thuật

Một biến đổi đầy hứa hẹn các thùy của tụy trong chụp động mạch chọn lọc đồng thời với lấy máu tĩnh mạch gan để định lượng insulin trong khi bơm phân tán calci chọn lọc trong động mạch của những thùy tụy này. Người ta tìm thấy calci có tác dụng lợi tiết chỉ với các u đảo tụy và không có tác dụng với tổ chức đảo tụy bình thường. Vì thế, sự tăng nồng độ insulin ở gan chỉ ra vị trí thùy của các u đảo tụy. Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chẩn không giúp ích trong định vị u đảo tụy trước phẫu thuật bởi vì chúng không phân biệt đựợc các u nhỏ trong tụy. Hiện tại chụp cộng hưởng từ chuyển động với nhiều hình ảnh trong thời gian tiêm chất cản quang là phương pháp định vị trước phẫu thuật thuật tốt nhất và cần tiến hành siêu âm trong phẫu thuật như là phương pháp để xác định vị trí các u nhỏ nằm trong tụy không sờ thấy được khi làm thủ thuật mở bụng.

Thông tĩnh mạch tụy qua gan qua da với thử nghiệm insulin cũng có ích trong việc định vị các u đảo tụy nhỏ. Nó đặc biệt giúp ích khi nghi ngờ có đa u đảo tụy cũng như ở những bệnh nhân có u tuyến yên hay cận giáp cùng tồn tại. Tuy nhiên kỹ thuật này không được phổ biến do có bất tiện đáng kể và vì vậy người ta chỉ dùng nó trong những trường hợp mà phẫu thuật đầu tiên không thành công trong việc định vị khối u.

Điều trị

Biện pháp ngoại khoa

Tiến hành việc cắt bỏ u tế bào β tụy do bác sĩ phẫu thuật có kinh nghiệm là cách điều trị lựa chọn. Ớ những bệnh nhân có một u tuyến lành tính, 90 - 95% được điều trị khỏi thành công ngay ở lần phẫu thuật đầu tiên khi mà siêu âm trong phẫu thuật được thực hiện bởi phẫu thuật viên thành thạo. Uống 300 - 400 mg Diazoxid/ngày ức chế giải phóng insulin từ đa số các khối u và có ích trong giai đoạn trước phẫu thuật để phòng ngừa các cơn hạ đường huyết. Hydrochlorothiazid 25 - 50 mg một ngày để trung hoà tác dụng gây phù và tăng kali thứ phát do điều trị bằng diazoxid cũng như để tăng cường nâng đường huyết của nó. Tuy nhiên liều hiệu quả của diazoxid có tác dụng dung nạp thấp trong thời gian dài, đặc biệt do nó gây chứng rậm lông ở phụ nữ, không nên xem nó là cách mong muôn thay cho phẫu thuật, cần theo dõi glucose máu trong toàn bộ quá trình phẫu thuật và dung dịch dextrose 10% cần được truyền với tốc độ 100ml/h hoặc nhanh hơn. Trong những trường hợp xác định chẩn đoán nhưng không xác định được u tuyến sau khi sờ nắn cẩn thận và sử dụng siêu âm trong phẫu thuật, không nên cắt bừa thân và đuôi tụy bởi vì khối u không sờ thấy mà siêu âm bỏ qua hay gắn vào phần đầu dầy của tụy nhất, phần mà được bỏ lại sau khi cắt gần toàn bộ. Phần lớn các nhà phẫu thuật chọn cách đóng vết rạch và đặt thông tĩnh mạch cửa qua gan qua da, lấy máu tĩnh mạch tụy để xác định vị trí trước khi lặp lại phẫu thuật. Hiện nay ít khi cần đến cắt bỏ tuy toàn bộ với quan điểm hiệu quả điều trị nội khoa bằng diazoxid lâu dài ở đa số bệnh nhân bị u đảo tụy.

Ăn kiêng và điều trị nội khoa

Ớ những bệnh nhân bị carcinom tế bào đảo tụy chức năng không phẫu thuật được và ở khoảng 5 - 10% trường hợp MEN-1 khi mà cắt bỏ gần toàn bộ tụy không chữa khỏi bệnh, việc dựa vào nuôi dưỡng thường xuyên là cần thiết. Do đa số khối u không đáp ứng với glucose, nuôi dưỡng bằng carbonhydrat 2 - 3 giờ một lần thường có hiệu quả trong phòng ngừa hạ đường huyết, mặc dù béo phì có thể trở thành một vấn đề. Glucagon cần có sẵn để sử dụng lúc khẩn cấp khi được chỉ định trong quá trình điều trị đái tháo đường, nhưng tác dụng có lợi của nó có thể mất đi do kích thích đồng thời sự tiết insulin từ khối u. Diazoxid, uống 300 - 600 mg/ngày, có lợi cùng với điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazid để kiểm soát sự giữ natri. Khi bệnh nhân không có khả năng dung nạp với diazoxid do rối loạn ở dạ dày ruột, chứng rậm lông hay phù, chất chẹn kênh calci verapamil có thể có lợi trong khía cạnh ức chế của nó lên sự giải phóng insulin từ tế bào u đảo tụy. Octreotid, một chất tương tự octapeptid tổng hợp tác dụng kéo dài của somatostatin, được sử dụng để ức chế sự giải phóng hormon từ nhiều khối u nội tiết, bao gồm cả u đảo tụy không phẫu thuật được. Khi hạ đường huyết dai dẳng sau cố gắng ngoại khoa cắt bỏ u đảo tụy và nếu diazoxid hay verapamil có dung nạp kém hay không hiệu quả, thử dùng 50 µg acetat octreotid tiêm dưới da 2 lần một ngày kết hợp với các bữa ăn nhỏ nhiều lẩn có thể kiểm soát các cơn hạ đường huyết, streptozocin có ích trong việc làm giảm bài tiết insulin ở carcinom tế bào đảo tụy và liều hiệu quả đạt được mà không gây độc thận quá mức trong thử nghiệm sớm đặc trưng.

Tiên lượng

Khi u tiết insulin được chẩn đoán sớm và điều trị ngoại khoa, có thể phục hồi hoàn toàn mặc dù tổn thương não sau quá trình hạ đường huyết nghiêm trọng kéo dài là không thể đảo ngược. Tỉ lệ sống sót tăng rõ rệt ở những bệnh nhân bị carcinom tế bào đảo tụy được điều trị bằng streptozopin, với việc giảm khối lượng khối u cũng như giảm chứng tăng insulin.