Stavudin: thuốc điều trị HIV, Dostavu, Stag, Stavudin 30 ICA, Stavudine

Tên chung quốc tế: Stavudine.

Loại thuốc: Nucleosid ức chế enzym sao chép ngược, kháng retrovirus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc bột để pha dung dịch uống: 1 mg/ml (200 ml).

Viên nang: 15 mg; 20 mg; 30 mg; 40 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Stavudin (d4T) là một nucleosid tương tự thymidin, ức chế enzym sao chép ngược nên có tác dụng kháng các retrovirus kể cả HIV (bao gồm HIV-1 và HIV-2). Thuốc thường được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (trừ zidovudin) để điều trị cho người nhiễm HIV. Sau khi thấm vào tế bào, stavudin được phosphoryl hóa nhờ có enzym thymidin kinase của tế bào, qua nhiều bước thành chất chuyển hóa 5’-triphosphat có hoạt tính.

Stavudin 5’- triphosphat ức chế cạnh tranh sự sử dụng adenosin triphosphat (ATP) bởi enzym sao chép ngược của HIV, ức chế sự tổng hợp ADN bằng cách kết thúc sớm sự kéo dài ADN của tiền virus (provirus). Sự phosphoryl hóa của stavudin phụ thuộc vào tế bào hơn là phụ thuộc vào enzym của virus, do vậy quá trình chuyển đổi thuốc thành chất chuyển hóa triphosphat có hoạt tính xảy ra ở cả trong tế bào nhiễm virus và tế bào không nhiễm virus.

Sự kháng thuốc: Đã thấy có những chủng HIV kháng stavudin và hiện tượng kháng chéo với các thuốc nucleosid ức chế enzym sao chép ngược khác có thể xảy ra. Khi điều trị bằng stavudin đơn độc, kéo dài, sẽ xuất hiện các chủng đột biến kháng thuốc của HIV. Các chủng đột biến kháng thuốc có sự thay đổi acid amin ở các đơn vị mã (codon) như các chủng M41L, D67N, V75T, L210W, T215V, K219Q.

Dược động học

Stavudin được hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ và sinh khả dụng khoảng 86% ở người lớn và 77% ở trẻ từ 5 tuần tới 15 tuổi. Một giờ sau khi uống liều duy nhất 0,67 mg/kg, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt 1,2 mg/lít. Uống lúc no làm giảm nồng độ đỉnh và thời gian đạt nồng độ đỉnh của thuốc trong máu nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến diện tích dưới đường cong của thuốc. Nồng độ đỉnh và diện tích dưới đường cong của thuốc tăng tỉ lệ thuận với liều trong khoảng 0,03 - 4 mg/kg. Tỷ lệ thuốc gắn vào protein huyết tương không đáng kể. Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng là 46 lít ở người lớn và 0,73 lít/kg ở trẻ từ 5 tuần tới 15 tuổi. Stavudin qua hàng rào máu - não, sau 4 giờ tỷ lệ nồng độ thuốc trong dịch não tủy so với huyết tương là 30 - 40%. Ít có sự dao động về dược động học của thuốc giữa các cá thể và ở từng người. Trong tế bào, stavudin chuyển hóa thành chất chuyển hóa triphosphat có hoạt tính. Nửa đời thải trừ sau khi uống liều đơn hoặc uống nhiều liều khoảng 1 - 1,5 giờ. In vitro, nửa đời thải trừ của stavudin triphosphat trong tế bào vào khoảng 3,5 giờ. Khoảng 40% liều thuốc được đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận và bài tiết bởi ống thận trong 12 - 24 giờ.

Có thể thải loại stavudin qua thẩm phân máu; nhưng chưa rõ thẩm phân màng bụng có thải loại được stavudin không. Hệ số thanh thải stavudin tương quan với hệ số thanh thải creatinin; bởi vậy cần điều chỉnh liều stavudin ở người bệnh suy thận. Suy giảm chức năng gan không làm ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của stavudin.

Chỉ định

Điều trị nhiễm HIV/AIDS, dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Không nên dùng stavudin đơn độc vì thuốc sẽ nhanh chóng bị đề kháng.

Chống chỉ định

Quá mẫn với stavudin hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Ung thư đang điều trị bằng hóa chất.

Phối hợp với zidovudin (AZT) do tăng độc tính của thuốc.

Thận trọng

Thuốc chỉ có tác dụng ngăn sự phát triển của virus chứ không có tác dụng ngăn sự lây lan của virus; bởi vậy người bệnh cần phải dùng bao cao su hoặc các dụng cụ thích hợp để tránh lây nhiễm qua đường tình dục.

Nhiễm toan lactic và chứng gan to nghiêm trọng kèm theo thoái hóa mỡ, có thể gây tử vong đã được báo cáo ở người bệnh sử dụng nucleosid đơn độc hoặc phối hợp. Yếu tố nguy cơ bao gồm giới nữ, béo phì, sử dụng nucleosid kéo dài. Cần ngừng thuốc nếu nghi ngờ có nhiễm độc gan hoặc nhiễm toan lactic.

Viêm tụy dẫn tới tử vong và độc tính trên gan xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân điều trị bằng stavudin khi dùng phối hợp thêm với didanosin có hoặc không kèm thêm hydroxyurê. Nếu nghi ngờ bệnh nhân bị viêm tụy, cần ngừng dùng thuốc và không tiếp tục dùng phối hợp với didanosin nữa. Tránh dùng đồng thời stavudin, hydroxyurê và didanosin.

Khi dùng stavudin phối hợp với didanosin hoặc các thuốc kháng retrovirus khác ở phụ nữ mang thai, đã xảy ra nhiễm toan lactic gây tử vong, vì vậy không sử dụng phối hợp stavudin và didanosin cho phụ nữ mang thai trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ đối với thai nhi.

Không dùng đồng thời với zidovudin.

Thận trọng khi sử dụng đồng thời với interferon, có hoặc không kèm theo ribavirin. Theo dõi độc tính của thuốc, đặc biệt là bệnh gan mất bù, điều chỉnh liều hoặc ngừng dùng thuốc nếu cần.

Nhiễm trùng cơ hội, đáp ứng viêm (hội chứng tái tạo miễn dịch) có thể xảy ra.

Teo hoặc loạn dưỡng mô mỡ đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng các phác đồ có stavudin, tần xuất và mức độ nghiêm trọng tích lũy theo thời gian. Cần đánh giá lợi ích nguy cơ và cân nhắc liệu trình điều trị kháng retrovirus thay thế khác.

Người có bệnh gan từ trước sẽ tăng nguy cơ bị nhiễm độc gan nặng, có thể tử vong, cân nhắc dùng thuốc gián đoạn hoặc ngừng thuốc nếu chức năng gan bị suy giảm.

Yếu vận động hiếm khi được báo cáo, chủ yếu xảy ra khi nhiễm toan lactic, cần ngừng sử dụng thuốc nếu gặp hiện tượng này.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên: Tăng nguy cơ ở bệnh nhân bị HIV tiến triển, có tiền sử bệnh lý thần kinh hoặc dùng đồng thời stavudin với các thuốc độc thần kinh khác (didanosin, zalcitabin, ethambutol, cisplatin, INH, vincristin…). Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và ngừng thuốc vĩnh viễn nếu có dấu hiệu của bệnh lý thần kinh ngoại biên.

Cần giảm liều ở người bệnh bị suy thận (Clcr ≤ 50 ml/phút).

Người bệnh đang chạy thận nhân tạo phải dùng thuốc sau khi đã lọc máu, cùng vào một giờ uống thuốc ở những ngày không phải chạy thận nhân tạo.

Thời kỳ mang thai

Hiện chưa có nghiên cứu đầy đủ, có kiểm soát về sử dụng stavudin ở phụ nữ mang thai. Chỉ sử dụng thuốc trong trường hợp thực sự cần thiết và đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ. Đã có những báo cáo về dị tật bẩm sinh và sảy thai khi dùng stavudin.

Nhiễm toan lactic gây tử vong đã được báo cáo ở phụ nữ mang thai điều trị bằng stavudin và didanosin.

Thời kỳ cho con bú

Không rõ stavudin có vào sữa mẹ hay không.

Do nguy cơ lây nhiễm HIV cho trẻ lành qua bú sữa mẹ và nguy cơ gặp các tác dụng có hại nghiêm trọng của thuốc ở trẻ bú mẹ, không được cho trẻ bú khi đang điều trị bằng stavudin.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các ADR được ghi nhận khi sử dụng stavudin phối hợp với các thuốc nucleosid hoặc ức chế protease khác.

Rất hay gặp, ADR >1/10

Thần kinh trung ương: Đau đầu.

Da: Ban.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy.

Gan: Tăng bilirubin máu, tăng AST/ALT, tăng GGT.

Thần kinh cơ và xương: Bệnh thần kinh ngoại biên.

Khác: Tăng amylase, tăng lipase.

Các ADR báo cáo hậu mãi/ca lâm sàng cụ thể

Đau bụng, phản ứng dị ứng, thiếu máu, chán ăn, ớn lạnh, đái tháo đường, suy gan, viêm gan, chứng gan to (kém thoái hóa mỡ, có thể gây tử vong), tăng đường huyết, tăng lactat máu có triệu chứng, tăng lipid máu, phản ứng tái tạo miễn dịch, mất ngủ, kháng insulin, nhiễm toan lactic (một số trường hợp tử vong), giảm bạch cầu, chứng hồng cầu to, đau cơ, yếu thần kinh cơ (nặng, tương tự Guillain-Barré), giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, viêm tụy (một số trường hợp tử vong), teo hoặc loạn dưỡng mô mỡ.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Theo dõi chặt chẽ sự xuất hiện các triệu chứng bất thường khi dùng stavudin. Phải thận trọng khi dùng stavudin cũng như các thuốc tương tự nucleosid ở phụ nữ béo phì, người bệnh có gan to, bị viêm gan hoặc có nguy cơ mắc bệnh gan, nhiễm mỡ gan. Cần ngừng thuốc nếu nghi ngờ có nhiễm độc gan hoặc nhiễm toan lactic.

Nếu bị viêm dây thần kinh ngoại biên (có cảm giác tê cóng, kiến bò hoặc đau ở bàn chân, bàn tay): Cần ngừng dùng stavudin vĩnh viễn.

Khi nồng độ aminotransferase tăng, gan to dần hoặc gan nhiễm mỡ tăng dần: Cần ngừng dùng stavudin.

Khi bị acid lactic huyết cao, nhiễm acid chuyển hóa hoặc nhiễm acid lactic, transaminase tăng nhanh: Phải ngừng thuốc. Nhiễm acid lactic thường xảy ra sau nhiều tháng dùng thuốc.

Nếu có các triệu chứng của viêm tụy (đau chói vùng thượng vị, nôn và buồn nôn): Phải ngừng ngay thuốc và theo dõi chặt chẽ.

Theo dõi các triệu chứng tổn thương gan: Mệt mỏi, đau bụng, nôn hoặc buồn nôn. Phải ngừng thuốc nếu thấy xuất hiện các triệu chứng này.

Liều lượng và cách dùng

Thuốc được dùng theo đường uống.

Điều trị HIV

Người lớn: Liều thông thường là 40 mg mỗi lần, cách 12 giờ một lần (người nặng từ 60 kg trở lên) hoặc 30 mg mỗi lần, cách 12 giờ một lần (người nặng dưới 60 kg).

Trẻ em:

Trẻ sơ sinh đến 13 ngày tuổi: 0,5 mg/kg mỗi lần, cách 12 giờ một lần. Trẻ từ 14 ngày tuổi trở lên và cân nặng dưới 30 kg: 1 mg/kg mỗi lần, cách 12 giờ một lần. Trẻ nặng từ 30 kg trở lên: 30 mg mỗi lần, cách 12 giờ một lần.

Phòng ngừa sau khi phơi nhiễm với HIV: Cần bắt đầu dùng thuốc sớm nhất có thể (tốt nhất là trong 72 giờ) và kéo dài 4 tuần.

Liều thông thường là 40 mg, hai lần mỗi ngày (người nặng từ 60 kg trở lên) hoặc 30 mg/lần, hai lần mỗi ngày (người nặng dưới 60 kg). Nếu xuất hiện độc tính, có thể dùng liều 20 - 30 mg, hai lần mỗi ngày ở người có cân nặng từ 60 kg trở lên. Stavudin thường phối hợp với lamivudin hoặc emtricitabin trong phác đồ cơ bản 2 thuốc. Nếu cần mở rộng phác đồ, thường phối hợp thêm thuốc ức chế protease hoặc ức chế sao chép ngược không phải nucleosid.

Người suy thận: Cần giảm liều stavudin ở người bệnh nhân có Clcr ≤ 50 ml/phút hoặc phải chạy thận nhân tạo.

Cách dùng

Để hấp thu thuốc được tốt nhất, nên uống thuốc vào lúc đói (khoảng 1 giờ trước khi ăn). Tuy nhiên nếu không thể uống thuốc lúc đói, có thể uống cùng bữa ăn.

Dạng thuốc bột để pha dung dịch uống cần được pha vào nước tinh khiết (202 ml), lắc kỹ lọ thuốc cho tan hết để tạo dung dịch 1 mg/ ml. Cần lắc kỹ lọ thuốc trước mỗi lần dùng. Dung dịch uống sau khi pha phải bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 – 8 độ C và chỉ sử dụng trong 30 ngày, sau đó phải vứt bỏ phần còn lại.

Bệnh nhân cần tuân thủ sử dụng thuốc theo đúng đơn kê của bác sĩ. Duy trì đúng liều dùng được kê rất quan trọng để thu được tác dụng kháng virus đầy đủ.

Tương tác thuốc

Zidovudin ức chế cạnh tranh sự phosphoryl hóa thông qua thymidin kinase của stavudin trong tế bào nên làm giảm tác dụng kháng virus của stavudin. Không dùng phối hợp stavudin và zidovudin.

Doxorubicin ức chế sự phosphoryl hóa trong tế bào của stavudin in vitro, tuy nhiên ý nghĩa trên lâm sàng của tương tác chưa được biết rõ. Cần thận trọng khi dùng phối hợp.

Ribavirin ức chế sự phosphoryl hóa trong tế bào của stavudin in vitro, tuy nhiên không thấy có sự thay đổi về dược động học hay tác dụng kháng virus khi phối hợp 2 thuốc trong điều trị cho bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và viêm gan virus C. Phối hợp ribavirin với các thuốc nucleosid ức chế sao chép ngược làm tăng nguy cơ bị viêm tụy hoặc nhiễm toan lactic. Chỉ phối hợp hai thuốc khi lợi ích vượt trội nguy cơ.

Phối hợp với didanosin có hoặc không kèm thêm hydroxyurê làm tăng nguy cơ viêm tụy, bệnh lý thần kinh ngoại biên và chức năng gan bất thường. Chỉ phối hợp stavudin và didanosin khi không có lựa chọn khác. Tránh dùng đồng thời stavudin, hydroxyurê và didanosin.

Stavudin có tác dụng cộng hoặc hiệp đồng kháng virus với các thuốc ức chế HIV integrase (raltegravir), ức chế HIV protease (amprenavir, nelfinavir, saquinavir), nucleosid ức chế enzym sao chép ngược (abacavir, emtricitabin, lamivudin, tefonovir) in vitro.

Cloramphenicol, cisplatin, dapson, didanosin, ethambutol, ethionamid, hydralazin, lithi, metronidazol, nitrofurantoin, phenytoin, vincristin, zalcitabin, zidovudin dùng đồng thời với stavudin làm viêm dây thần kinh ngoại biên nặng thêm.

Do stavudin được thải trừ tích cực qua ống thận nên thuốc có thể có tương tác với các thuốc khác cũng đào thải tích cực qua thận (ví dụ trimethoprim). Hiện chưa thấy tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa stavudin và lamivudin.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản viên nang và bột pha dung dịch uống trong lọ kín, ở nhiệt độ phòng không quá 30 độ C, tránh ánh sáng trực tiếp và nơi ẩm thấp.

Dung dịch uống sau khi pha, phải bảo quản dung dịch trong lọ kín, để trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 - 8 độ C; ổn định được trong vòng 30 ngày. Phải lắc kỹ trước khi dùng.

Quá liều và xử trí

Chưa thấy có độc tính cấp ở một vài người dùng liều gấp từ 12 đến 24 lần liều khuyến cáo. Biến chứng khi xảy ra quá liều sẽ là bệnh lý thần kinh ngoại biên và suy giảm chức năng gan.

Xử trí: Gây nôn ngay nếu vừa uống xong.

Hệ số thanh thải stavudin bằng thẩm tách máu là 120 ml/phút tuy nhiên chưa rõ phương pháp này có hiệu quả khi quá liều stavudin hay không. Chưa rõ thẩm phân màng bụng có làm đào thải stavudin không.

Tên thương mại

Dostavu 30; Stag-40; Stavudin 30 ICA; Stavudine.