Thuốc loại glycosid (glycosid trợ tim)

Digitalis.

Các thuốc loại này đều có 3 đặc điểm chung:

Tất cả đều có nguồn gốc từ thực vật: các loài Digitalis, Strophantus

Cấu trúc hoá học gần giống nhau: đều có nhân steroid nối với vòng lacton không bão hòa ở C17, gọi là aglycon hoặc genin, có tác dụng chống suy tim. Vị trí C3 nối với một hoặc nhiều phân tử đường(ose), không có tác dụng dược lý nhưng ảnh hưởng đến dược động học của thuốc.

Hiện chỉ còn digoxin và digitoxin được dùng ở lâm sàng. Digitoxin khác digoxin là không có OH ở C12 vì thế ít tan trong nước hơn.

Các thuốc tác dụng trên tim theo cùng một cơ chế.

Dược động học

Hấp thu

Glycosid không ion hoá, được khuếch tán thụ động qua ống tiêu hóa (dạ dày, tá tràng, ruột non): thuốc càng tan trong lipid, càng dễ khuếch tán. Các nhóm -OH của genin là những cực ưa nước, làm hạn chế độ tan trong lipid của thuốc:

Digitoxin chỉ có một nhóm -OH tự do ở C14, nên dễ tan trong lipid, được hấp thu hoàn toàn khi uống.

Uabain có 5 nhóm OH tự do, không hấp thu qua đường tiêu hoá, nên phải tiêm tĩnh mạch. Hiện không còn được dùng nữa.

Digoxin có 2 nhóm -OH tự do, hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn uabain, nhưng không hoàn toàn như digitoxin.

Phân phối

Thuốc càng dễ tan trong lipid, càng dễ gắn vào protein huyết tương, song không vững bền và dễ dàng được giải phóng ra dạng tự do.

Glycosid gắn vào nhiều tổ chức, đặc biệt là tim, gan, phổi, thận, vì những cơ quan này được tưới máu nhiều; với cơ tim, thuốc gắn vững bền theo kiểu liên kết cộng hoá trị. Kali - máu cao, glycosid ít gắn vào tim và ngược lại khi kali- máu giảm, glycosid gắn nhiều vào tim, dễ gây độc. Digitalis có thể qua được hàng rào rau thai.

Chuyển hoá

Digitoxin chuyển hoá hoàn toàn ở gan, digoxin 5%, còn uabain không chuyển hoá. Những phản ứng chuyển hoá quan trọng của digitoxin và digoxin là:

Thuỷ phân, mất dần phần đường, để cuối cùng cho gennin

Hydroxyl hoá genin ở vị trí 5-6 bởi micrôsôm gan

Epime hoá: chuyển -OH ở vị trí 3 từ bêta sang alpha

Liên hợp với các acid glucuronic và sulfuric.

Thải trừ

Digitoxin và digoxin thải trừ qua thận và qua gan, ở những nơi đó, một phần thuốc được tái hấp thu, nên làm tăng tích lũy trong cơ thể. Uabain không bị chuyển hoá, thải trừ qua thận dưới dạng còn hoạt tính.

Tác dụng của digitalis

Tác dụng trên tim

Đây là tác dụng chủ yếu: digitalis làm tâm thu ngắn và mạnh, tâm trương dài ra, nhịp tim chậm lại. Nhờ đó, tim được nghỉ nhiều hơn, máu từ nhĩ vào thất ở thời kỳ tâm trương được nhiều hơn, cung lượng tim tăng và nhu cầu oxy giảm. Do đó bệnh nhân đỡ khó thở và nhịp hô hấp trở lại bình thường. Digitalis còn làm giảm dẫn truyền nội tại và tăng tính trợ của cơ tim nên nếu tim bị loạn nhịp, thuốc có thể làm đều nhịp trở lại.

Cơ chế tác dụng:

Các glycosid trợ tim đều ức chế các ATPase màng, là enzym cung cấp năng lượng cho “bơm Na+ - K+” của  mọi tế bào. “Bơm” này có vai trò quan trọng trong khử cực màng tế bào, do đẩy 3 ion Na+ ra để trao đổi với 2 ion K+ vào trong tế bào. Tác dụng của glycosid phụ thuộc vào tính nhạy cảm của ATPase của từng mô. Trên người, cơ tim nhạy cảm nhất, vì vậy: với liều điều trị, glycosid có tác dụng trước hết là trên tim.

Khi ATPase   bị ức chế, nồng độ Na+ trong tế bào tăng sẽ ảnh hưởng đến một hệ thống khác, hệ thống trao đổi Na+ - Ca++. Bình thường, hệ thống này sau mỗi hiệu thế hoạt động sẽ đẩy 1 ion Ca++ và nhập 4 ion Na+ vào tế bào. Dưới tác dụng của glycosid, nồng độ Na + trong tế bào sẽ tăng cản trở sự trao đổi này và làm nồng độ Ca ++ trong tế bào tăng cao, gây tăng lực co bóp của cơ tim, vì ion Ca++ có vai trò hoạt hóa myosin - ATPase để cung cấp năng lượng cho sự co cơ (các sợi actin trượt trên sợi myosin).

Sau cơ tim ATPase của các tế bào nhận cảm áp lực của cung động mạch chủ và xoang động mạch cảnh cũng rất nhạy cảm với glycosid. Khi ATPase bị ức chế, tần số phóng “xung tác giảm áp” hướng tâm tăng, kích thích trung tâm phó giao cảm và làm giảm trương lực giao cảm sẽ làm tim đập chậm lại và làm giảm dẫn truyền nhĩ - thất.

Các tác dụng khác

Trên thận: digitalis làm tăng thải nước và muối nên làm giảm phù do suy tim.

Cơ chế của tác dụng này là: một mặt, digitalis làm tăng cung lượng tim, nên nước qua cầu thận cũng tăng; mặt khác, thuốc ức chế ATPase ở màng tế bào ống thận làm giảm tái hấp thu natri và nước.

Trên cơ trơn: với liều độc, ATPase của “bơm” Na + - K+ bị ức chế, nồng độ Ca++ trong tế bào thành ruột tăng làm tăng co bóp cơ trơn dạ dày, ruột (nôn, đi lỏng), co thắt khí quản và tử cung (có thể gây xảy thai).

Trên mô thần kinh: digitalis kích thích trực tiếp trung tâm nôn ở sàn não thất 4 và do phản xạ từ xoang cảnh, quai động mạch chủ.

Nhiễm độc

Các dấu hiệu nhiễm độc digitalis rất đa dạng. Khi điều trị, cần chú ý phát hiện các dấu hiệu, triệu chứng sau:

Tâm thần: mê sảng, khó chịu, mệt mỏi, lú lẫn, choáng váng.

Thị giác: nhìn mờ, có quầng sáng.

Tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng.

Hô hấp: thở nhanh.

Tim mạch: nhịp xoang chậm, loạn nhịp ngoại tâm thu nhĩ, thất; rối loạn dẫn truyền nhĩ - thất; nghẽn nhĩ- thất các loại; rung thất.

Digitalis là thuốc bị tích luỹ trong cơ thể, phạm vi nồng độ huyết tương có tác dụng điều trị lại hẹp, vì vậy trong lâm sàng, tuy dùng liều điều trị vẫn có thể gặp nhiễm độc do nhiều yếu tố tương tác như: rối loạn điện giải (hạ K + máu, hạ Mg++ máu, tăng Ca++ máu); nhiễm kiềm chuyển hóa; suy gan, suy thận làm giảm chuyển hóa và thải trừ thuốc.

Trong giám sát điều trị, cần đo nồng độ của thuốc trong huyết tương để hiệu chỉnh liều.

Áp dụng lâm sàng

Chỉ định

Giãn tâm thất.

Nhịp nhanh và loạn.

Suy tim do tổn thương van.

Chống chỉ định

Nhịp chậm.

Nhịp nhanh tâm thất, rung thất.

Viêm cơ tim cấp (bạch hầu, thương hàn...)

Nghẽn nhĩ thất.

Không dùng cùng với các thuốc sau, có thể gây chết đột ngột hoặc tăng độc của digitalis: calci (nhất là khi tiêm tĩnh mạch), quinidin, thuốc kích thích adrenergic, reserpin.

Chế phẩm và liều lượng

Digitoxin

Nồng độ điều trị trong huyết tương là 10 - 25 ng/ mL, nồng độ độc là > 35 ng/ mL Liều điều trị: 0,05- 0,2 mg/ ngày.

Chế phẩm: viên nén 0,05 và 0,1 mg.

Digoxin

Nồng độ điều trị trong huyết tương là 0,5 - 1,5 ng/ mL, nồng độ độc là 0,2ng/ mL. Liều điều trị: 0,125- 0,5 mg/ ngày.

Chế phẩm: viên nén 0,125- 0,25- 0,5 mg, ống tiêm 0,1- 0,25 mg/ mL

Điều trị ngộ độc

Ngộ độc do tích luỹ thuốc hoặc uống quá liều, vì digitalis gắn rất chặt vào cơ tim, cho nên khi ngộ độc phải dùng thuốc ức chế gắn tiếp tục digitalis vào tim (kali), thải trừ calci là chất hiệp đồng tác dụng với digitalis trên cơ tim (EDTA) và các thuốc chữa triệu chứng loạn nhịp tim (diphenylhydantoin, thuốc phong toả bêta vv...).

KCl uống 20-80mEq/L/ngày; hoặc 40-60mEq/L chuyền tĩnh mạch trong 2-3giờ đầu.

Truyền tĩnh mạch thì dễ kiểm tra và khi cần có thể ngừng ngay. Tuyệt đối không dùng khi suy thận.

Diphenylhydantoin: làm tăng ngưỡng kích thích của tim, đối kháng với tác dụng điện tim của digital. Tiêm tĩnh mạch 125-250mg trong 1-3phút.

Tác dụng nhanh và giữ được 4-6 giờ. Có thể truyền lidocain 2mg/ phút.

Nếu có nhịp chậm, thêm atropin 0,5-1,0mg tiêm tĩnh mạch.

EDTA (acid etylen diamino tetraacetic) có tác dụng “gắp” calci ra khỏi cơ thể. Dùng khi kali và diphenylhydantoin không có chỉ định. Truyền tĩnh mạch 3,0g pha trong 200ml glucose 5%.

Miễn dịch trị liệu kháng digoxin (antidigoxin immuno therapy). Hiện có thuốc giải độc đặc hiệu cho digoxin và digitoxin dưới dạng kháng thể, là các phân đoạn Fab tinh khiế t từ kháng huyết thanh kháng digoxin (antidigoxin antisera) của cừu (DIGIBIND). Pha trong dung dịch nước muối, truyền tĩnh mạch trong 30 - 60 phút. Liều lượng tính theo nồng độ hoặc tổng lượng digoxin có trong cơ thể.

Chế phẩm: Digibind lọ bột đông khô chứa 38 mg Fab và 75 mg sorbitol. Mỗi lọ gắn được khoảng 0,5 mg digoxin hoặc digitalin.

Strophanthus

Hạt cây Strophanthus có glycosid là strophantin (genin là strophantidin). Trong lâm sàng, được dùng nhiều là G. strophantin (tức uabain) lấy ở  Strophanthus gratus, và K. strophantin lấy ở Strophanthus kombe.

Tác dụng của strophantin xuất hiện nhanh, 5 - 10 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, tác dụng tối đa sau khoảng 1 giờ và thải trừ nhanh.

Thuốc ít tác dụng trên dẫn truyển nội tại cơ tim, có thể dùng khi nhịp ch ậm. Chỉ định trong suy tim là khi digitalin tỏ ra không hiệu lực, và trong cấp cứu (vì tác dụng nhanh). Nhược điểm là tiêm bắp không có tác dụng và uống thì bị thuỷ phân nhanh.

Mỗi ngày tiêm tĩnh mạch 0,25 mg- 1 mg. vì thuốc thải nhanh, nên có thể tiêm hàn g ngày nếu dùng liều 0,25 mg.

Strophantin cũng có thể gây nôn, ỉa chảy và rung tâm thất (độc bảng A). Hiện đang được thay thế bằng các thuốc cường β1 giao cảm.