Pentoxifyllin: Bicaprol, Ipentol, Polfillin, Trentilin Ampoule, thuốc điều trị chứng đau cách hồi

Tên chung quốc tế: Pentoxifylline.

Loại thuốc: Thuốc tác dụng trên độ nhớt của máu.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 400 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Pentoxifylin là một dẫn chất của xanthin có tác dụng chủ yếu làm giảm độ nhớt của máu, có thể do làm hồng cầu dễ uốn biến dạng, làm giảm bám dính và kết tập của tiểu cầu, làm giảm nồng độ fibrinogen huyết tương và làm tăng hoạt tính tiêu fibrin. Hồng cầu dễ uốn biến dạng là do ức chế phosphodiesterase và kết quả là AMP vòng tăng trong hồng cầu.

Giảm độ nhớt của máu đã cải thiện được lưu lượng máu, làm tăng lưu lượng máu đến các mô bị thiếu máu cục bộ và tăng nồng độ oxy mô ở người bị viêm tắc mạn tính động mạch ngoại biên.

Pentoxifylin cũng làm tăng áp lực oxy ở vỏ não và dịch não tủy, đã được dùng để điều trị một số bệnh về tuần hoàn não. Pentoxifylin cũng ức chế sản xuất ra một cytokin, yếu tố alpha hoại tử u (TNFa) và đặc tính này đang được nghiên cứu điều trị một số bệnh.

Sau khi uống pentoxifylin ở người bị viêm tắc mạn tính động mạch ngoại biên, thuốc thường không tác động đến tần số tim, chức năng tim hoặc huyết áp toàn thân; tuy vậy, huyết áp có thể giảm ở một số người tăng huyết áp khi uống thuốc này lâu dài.

Dược động học

Việc uống pentoxifylin với thức ăn làm chậm sự hấp thu và làm giảm các nồng độ đỉnh trong huyết tương, nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Pentoxifylin được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn (hơn 95%) sau khi uống, nhưng chịu sự chuyển hóa lần đầu mạnh ở gan (60 - 70%).

Pentoxifylin và các chất chuyển hóa phân bố vào các mô và dịch cơ thể chưa được biết đầy đủ. Có ít chứng cứ cho rằng thể tích phân bố của pentoxifylin không thay đổi nhiều ở người bị xơ gan. 45% pentoxifylin gắn kết với màng hồng cầu. Pentoxifylin được chuyển hóa đầu tiên bởi hồng cầu và sau đó bởi gan. Một số chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học. Nửa đời thải trừ của pentoxifylin là 0,4 - 0,8 giờ. Nửa đời thải trừ của các chất chuyển hóa là 1 - 1,6 giờ.

Sau khi dùng nhiều liều, thời gian bắt đầu tác dụng là 2 - 4 tuần.

Thời gian đạt nồng độ tối đa: Trong vòng 2 - 4 giờ.

Pentoxifylin không tích lũy trong huyết tương sau khi uống nhiều liều ở người có chức năng thận bình thường.

Pentoxifylin được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa và thải trừ qua phân với tỷ lệ < 4%. Nửa đời thải trừ của pentoxifylin và các chất chuyển hóa kéo dài nhiều khi xơ gan và một số chất chuyển hóa có nửa đời thải trừ kéo dài khi suy thận.

Sự bài tiết pentoxifylin giảm ở người bệnh cao tuổi. Pentoxifylin và các chất chuyển hóa được bài tiết qua sữa mẹ.

Chỉ định

Pentoxifylin được dùng để điều trị chứng đau cách hồi do viêm tắc động mạch ngoại vi mạn tính. Pentoxifylin có thể cải thiện chức năng của các chi và các triệu chứng của bệnh, nhưng không thể thay thế được phương pháp điều trị căn bản đối với bệnh viêm tắc mạch ngoại biên như phẫu thuật bắc cầu nối hoặc can thiệp tái tạo mạch đoạn hẹp tắc động mạch khi có chỉ định (như nong stent động mạch bằng can thiệp qua da).

Chống chỉ định

Mẫn cảm với pentoxifilin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Không được dùng pentoxifylin cho người bệnh mới bị xuất huyết não và/hoặc xuất huyết võng mạc, hoặc người bệnh đã có tiền sử trước đây không dung nạp đối với pentoxifylin hoặc các dẫn xuất của methylxanthin như cafein, theophylin hoặc theobromin, nhồi máu cơ tim giai đoạn cấp, bệnh động mạch vành nặng, người bệnh có nguy cơ hoặc đang có xuất huyết nặng, loạn nhịp nặng, loét dạ dày/tá tràng.

Thận trọng

Người bệnh có tắc động mạch mãn tính các chi thường có các biểu hiện khác của bệnh xơ vữa động mạch. Pentoxifylin đã được dùng một cách an toàn để điều trị bệnh động mạch ngoại biên ở người bệnh có đồng thời các bệnh động mạch vành và động mạch não, nhưng đã có báo cáo lẻ tẻ về các trường hợp đau thắt ngực, hạ huyết áp và loạn nhịp tim. Các thử nghiệm có đối chứng cho thấy pentoxifylin không gây các ADR này nhiều hơn placebo, nhưng vì thuốc này là một dẫn xuất methylxanthin nên có thể một số người có những đáp ứng như vậy.

Nên tránh dùng pentoxifylin trong xuất huyết não, xuất huyết võng mạc nặng, loạn nhịp tim nặng và nhồi máu cơ tim cấp. Dùng thuốc thận trọng ở người bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, huyết áp thấp hoặc không ổn định.

Pentoxifylin được coi là không an toàn đối với người bệnh có rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Người bệnh được điều trị với warfarin cần phải được theo dõi thường xuyên hơn về thời gian prothrombin, trong khi người bệnh có các yếu tố nguy cơ khác dễ có biến chứng xuất huyết (như mới được phẫu thuật, loét dạ dày - tá tràng, xuất huyết não và/hoặc xuất huyết võng mạc) cần được khám định kỳ về chảy máu, gồm xét nghiệm về tỷ lệ thể tích huyết cầu và/hoặc hemoglobin.

Sử dụng thận trọng trong người suy thận do các chất chuyển hóa co hoạt tính tích lũy ở thận dẫn đến làm tăng nguy cơ ADR.

Độ an toàn và hiệu quả đối với trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định.

Thời kỳ mang thai

Chưa nghiên cứu đầy đủ và chưa được kiểm chứng kỹ về dùng thuốc trên phụ nữ mang thai. Chỉ nên dùng pentoxifylin cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai.

Thời kỳ cho con bú

Pentoxifylin và các chất chuyển hóa bài tiết vào sữa mẹ. Vì pentoxifylin đã thể hiện khả năng tạo u trên chuột cống trắng, nên cần phải ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các ADR của pentoxifylin thường liên quan đến đường tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương. Tỷ lệ ADR về đường tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương có liên quan với liều lượng. Tỷ lệ toàn bộ ADR cao hơn ở người bệnh uống pentoxifylin dưới dạng các viên thông thường so với người bệnh uống thuốc dưới dạng các viên nén giải phóng chậm. Dưới 5% tổng số người bệnh dùng thuốc phải ngừng do ADR.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hoá: Buồn nôn, nôn, khó tiêu.

Thần kinh trung ương: Hoa mắt, chóng mặt.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Tim mạch: Đau thắt ngực, đau ngực, hạ huyết áp, nhịp nhanh, loạn nhịp, đánh trống ngực.

Tiêu hoá: Ợ hơi, trướng bụng, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, ứ mật trong gan, đau bụng, táo bón, khô miệng, khát.

Thần kinh trung ương: Nhức đầu, run, lo lắng, kích động, chóng mặt, nhìn mờ, mất ngủ.

Huyết học: Chảy máu, giảm tiểu cầu, xuất huyết tiêu hóa.

Khác: Triệu chứng giống cúm, viêm thanh quản, nghẹt mũi, viêm kết mạc, đau tai, tiết nước bọt quá mức, đau họng, nổi hạch cổ, khó chịu, thay đổi cân nặng, giòn móng tay, mẩn ngứa, ban đỏ, sốc phản vệ, phù mạch, viêm gan, tăng men gan, tăng nồng độ fibrinogen huyết thanh, giảm bạch cầu, giảm hồng cầu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết. Thiếu máu không tái tạo dẫn đến tử vong ở người bệnh đã sử dụng pentoxifylin.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu người bệnh tăng các ADR về tiêu hóa hoặc thần kinh trung ương trong khi điều trị với pentoxifylin thì cần phải giảm liều. Nếu các ADR vẫn tồn tại sau khi giảm liều thì cần phải ngừng dùng thuốc.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng: Pentoxifylin được dùng uống, tốt hơn là vào bữa ăn để giảm các rối loạn về tiêu hoá. Uống nguyên viên, không nhai, bẻ hoặc nghiền viên thuốc trước khi uống.

Liều lượng: Để điều trị chứng đi khập khiễng đau cách hồi do bệnh viêm tắc động mạch mạn tính, liều pentoxifylin thường dùng cho người lớn dưới dạng viên nén giải phóng chậm, bắt đầu mỗi lần 400 mg, ngày 2 lần, sau đó có thể tăng lên 3 lần/ngày. Nếu có các ADR về tiêu hóa hoặc thần kinh trung ương, giảm liều mỗi lần 400 mg, ngày 2 lần. Nếu vẫn còn các ADR phải ngừng dùng thuốc.

Mặc dù các triệu chứng có thể giảm nhẹ ở một số người bệnh trong vòng 2 - 4 tuần, nhưng cần phải tiếp tục điều trị trong ít nhất 8 tuần để đánh giá hiệu quả, có khi phải điều trị tới 6 tháng.

Ở người bệnh suy gan hoặc suy thận nặng, cần phải giảm liều.

Suy gan: Cần giảm liều ở bệnh nhân suy gan nặng.

Suy thận: Giảm 30 - 50% liều nếu mức lọc cầu thận dưới 30 ml/phút.

Tương tác thuốc

Các thuốc uống chống đông máu và thuốc ức chế kết tập tiểu cầu: Đã có các trường hợp xuất huyết và/hoặc kéo dài thời gian prothrombin ở người bệnh dùng đồng thời pentoxifylin với các thuốc chống đông máu hoặc thuốc ức chế kết tập tiểu cầu. Cần làm xét nghiệm xác định thời gian prothrombin thường xuyên hơn đối với người bệnh được điều trị đồng thời với pentoxifylin và một thuốc chống đông máu uống, ví dụ như warfarin. Phải thực hiện xét nghiệm định kỳ về các dấu hiệu của xuất huyết, bao gồm xác định hemoglobin và tỷ lệ thể tích huyết cầu ở người bệnh dùng pentoxifylin có các yếu tố nguy cơ có khả năng gây biến chứng xuất huyết (ví dụ như mới phẫu thuật, loét dạ dày - tá tràng, xuất huyết não và/hoặc xuất huyết võng mạc).

Các thuốc kháng acid: Việc uống đồng thời pentoxifylin với một thuốc kháng acid là nhôm hoặc magnesi hydroxyd dường như không ảnh hưởng nhiều đến tốc độ hoặc mức độ hấp thu của pentoxifylin. Mặc dù sinh khả dụng của 2 chất chuyển hóa của pentoxifylin dùng đường uống có thể bị giảm khi dùng đồng thời với thuốc kháng acid, sự giảm này không quan trọng về mặt lâm sàng. Do đó, có thể dùng đồng thời một thuốc kháng acid là nhôm và magnesi hydroxyd với pentoxifylin (ví dụ như để làm giảm các ADR về tiêu hoá).

Các thuốc khác: Các tương tác quan trọng về mặt lâm sàng không xảy ra ở người bệnh dùng pentoxifylin đồng thời với thuốc chẹn beta-adrenergic, glycosid trợ tim, thuốc lợi tiểu, thuốc chống đái tháo đường và/hoặc thuốc chống loạn nhịp. Mặc dù các tương tác quan trọng về mặt lâm sàng không xảy ra cho tới nay, vẫn cần phải theo dõi định kỳ huyết áp toàn thân ở người bệnh dùng đồng thời pentoxifylin và thuốc hạ huyết áp; nếu được chỉ định, cần phải giảm liều lượng thuốc hạ huyết áp vì ở một số người bệnh dùng riêng pentoxifylin đã có sự giảm huyết áp nhẹ. Liều cao pentoxifylin co thể tăng cường tác dụng của insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống ở bệnh nhân đái tháo đường.

Không nên phối hợp pentoxifylin với ketorolac hoặc meloxicam vì đã có báo cáo về tăng nguy cơ chảy máu, kéo dài thời gian prothrombin. Nồng độ theophylin có thể tăng lên khi phối hợp với pentoxifylin.

Cimetidin, erythromycin có thể làm tăng nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định của pentoxifylin. Mối liên quan về lâm sàng của tương tác chưa rõ nhưng ADR xảy ra khi có tương tác này là đau đầu, nôn, buồn nôn.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng và ở nhiệt độ 15 - 30 độ C.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Quá liều pentoxifylin đã xảy ra ở người lớn và trẻ em. Các dữ liệu thu thập tại một trung tâm kiểm soát chất độc với trên 44 trường hợp quá liều pentoxifylin cấp tính (dùng viên nén bao tan trong ruột) cho thấy các triệu chứng thường xảy ra trong vòng 4 - 5 giờ và tồn tại trong khoảng 12 giờ sau khi uống; các triệu chứng có liên quan tới liều dùng. Nhiễm độc cấp do uống một liều duy nhất pentoxifylin tới mức tối đa 80 mg/kg, cũng đã phục hồi hoàn toàn. Các triệu chứng chính là đỏ bừng, hạ huyết áp, co giật, ngủ gà, mất ý thức, sốt và kích động. Một người bệnh đã cố ý uống 4 - 6 g pentoxifylin và đã có nhịp tim chậm nghiêm trọng (30 - 40 nhịp/phút), blốc nhĩ - thất độ một và hai, giảm kali huyết; blốc nhĩ - thất độ một tồn tại trong 18 giờ sau quá liều. Ngoài ra, người bệnh còn có các triệu chứng co cứng cơ bụng, buồn nôn, nôn và kích thích nặng.

Xử trí: Điều trị quá liều pentoxifylin nói chung bao gồm điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho ngộ độc pentoxifylin. Trong quá liều pentoxifylin cấp, cần phải rửa dạ dày ngay. Nếu người bệnh hôn mê, co giật, hoặc mất phản xạ hầu, có thể thực hiện rửa dạ dày sau khi đã đặt ống nội khí quản để ngăn cản sự hít vào các chất ở dạ dày. Sau khi rửa dạ dày có thể cho than hoạt có tác dụng ngăn ngừa sự hấp thu pentoxifylin. Điều trị hạ huyết áp hoặc co giật nếu xảy ra.

Tên thương mại

Bicaprol; Ipentol; Polfillin; Trentilin Ampoule.