Kupbloicin: thuốc điều trị ung thư

Hoạt chất: Bleomycin.

Phân loại: Thuốc chống ung thư. Thuốc kháng sinh nhóm glycopeptide gây độc tế bào.

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột đông khô pha tiêm: hộp 1 lọ.

Mỗi lọ: Bleomycin 15 I.U.

Chỉ định

Carcinom tế bào vảy: Đầu và cổ, dương vật, cổ tử cung và âm hộ.

Các u lympho: Các u lympho Hodgkin hoặc không Hodgkin.

Carcinom tinh hoàn.

Điều trị tràn dịch màng phổi ác tính và phòng ngừa tràn dịch màng phổi định kỳ.

Cách dùng

Bleomycin thường được dùng đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da, tiêm trong động mạch, tiêm trong màng phổi. Người bệnh điều trị với bleomycin cần phải chụp X quang hàng tuần.

Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da: Liều theo yêu cầu (lọ thuốc 15 I.U. hoặc 30 I.U.) được hòa tan trong 1-5 mL hoặc 2-10 mL nước cất pha tiêm hay dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Nếu thấy đau chỗ tiêm, có thể pha trong dung dịch lidocain 1%.

Dung dịch tiêm tĩnh mạch: Pha lọ thuốc 15 I.U. hoặc 30 I.U. trong 5 mL hoặc 10 mL dung dịch tiêm natri clorid 0,9% rồi tiêm chậm trong khoảng 10 phút hoặc cho vào các chai dịch đang tiêm truyền.

Dung dịch tiêm vào trong khoang: Pha 60 I.U. thuốc trong 50-100 mL dung dịch tiêm natri clorid 0,9% và đưa thuốc qua một ống mở thông lồng ngực sau khi dẫn lưu dịch màng phổi thừa và đảm bảo thuốc được lan rộng khắp. Thời gian lưu ống thông ngực sau xơ cứng tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng.

Độ ổn định: Dung dịch thuốc trong dung dịch natri clorid 0,9% bền vững ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ.

Liều dùng

Vì người bệnh có u lympho thường dễ có phản ứng phản vệ, cần điều trị với liều thấp dưới 2 I.U. ở hai liều đầu. Nếu không thấy có phản ứng cấp nào xảy ra trong vòng 2-4 giờ, tiếp tục cho dùng với liều như sau:

Điều trị đơn chất: Tiêm bắp, tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da 0,25-0,50 I.U./kg (10-20 I.U./m2), 1-2 lần/tuần. Hoặc tiêm truyền tĩnh mạch liên tục liều 0,375-0,50 I.U./kg/ngày (15-20 I.U./m2/24 giờ) trong 4-5 ngày.

Tổng liều tối đa là 400 I.U.

Điều trị phối hợp: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch 3-4 I.U./m2 trong thời gian chiếu tia, 5 ngày/tuần.

Tiêm vào các khoang ổ tràn dịch màng phổi ác tính: 60 I.U. (khoảng từ 15-120 I.U.), liều nói chung không quá 1 I.U./kg trong 50-100 mL nước muối để tiêm.

Trẻ em: Tính theo diện tích da với liều như người lớn.

Người cao tuổi: Trên 70 tuổi phải giảm liều.

Liều cho người bệnh bị suy thận cần giảm liều.

Chú ý: Khi dùng phối hợp bleomycin với các thuốc chống ung thư khác, độc tính với phổi có thể xảy ra ngay cả ở liều thấp hơn.

Chống chỉ định

Bleomycin chống chỉ định cho các bệnh nhân mẫn cảm hoặc có phản ứng đặc ứng với thuốc.

Phụ nữ có thai và cho con bú.

Thận trọng

Thuốc phải được sử dụng cực kỳ cẩn thận cho các bệnh nhân suy giảm chức năng thận rõ rệt hoặc chức năng phổi đã bị tổn thương. Nhiễm độc phổi xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân điều trị với bleomycin sulfat. Xấp xỉ 1% viêm phổi không đặc trưng dẫn tới xơ phổi và chết.

Phản ứng đặc ứng nặng bao gồm hạ huyết áp, rối loạn tâm thần, sốt, ớn lạnh, thở khò khè đã được báo cáo ở xấp xỉ 1% bệnh nhân u lympho sử dụng bleomycin sulfat. Vì các phản ứng này thường xảy ra sau liều thứ nhất hoặc liều thứ hai, cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận sau những liều này.

Cần sử dụng thuốc thận trọng cho các bệnh nhân suy thận và bệnh phổi.

Tính an toàn và hiệu quả khi sử dụng bleomycin cho trẻ em chưa được xác định.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Các tác dụng không mong muốn như buồn nôn, nôn mửa xảy ra khi điều trị bằng bleomycin có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Bleomycin sulfat có thể gây nguy hiểm đe dọa tính mạng khi sử dụng cho phụ nữ mang thai. Đã phát hiện thấy tính gây quái thai ở chuột (tiêm trong màng bụng). Không được sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai. Phụ nữ có khả năng mang thai phải được tránh mang thai trong thời gian sử dụng bleomycin sulfat.

Thời kỳ cho con bú

Không biết thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Vì rất nhiều thuốc được bài tiết vào sữa mẹ và vì khả năng gây các phản ứng có hại trầm trọng cho trẻ bú mẹ, cần ngừng cho con bú khi sử dụng bleomycin sulfat.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Vì bleomycin có thể gây viêm phổi kẽ hoặc xơ phổi trầm trọng, cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân và nếu có bất cứ thay đổi nào về A-aDo2, PaO2, DLco hoặc có bất cứ bất thường nào về X quang ngực được phát hiện hoặc xuất hiện các triệu chứng lâm sàng như khó thở hoặc phổi có tiếng ran tăng lên cần tạm thời ngừng sử dụng thuốc và tiến hành các biện pháp điều trị thích hợp.

Các phản ứng đặc ứng: Hạ huyết áp, rối loạn tâm thần, sốt, ớn lạnh và thở khò khè.

Da và màng nhầy: Các tác dụng không mong muốn trên da gồm có ban đỏ, phát ban, phồng giộp da, tăng sắc tố da và da yếu dễ bị tổn thương. Tăng sừng, thay móng, rụng tóc, ngứa và viêm miệng đã được báo cáo.

Các phản ứng không mong muốn khác: Sốt, ớn lạnh, và nôn thường được báo cáo. Chán ăn và giảm cân là phổ biến và có thể kéo dài sau khi kết thúc việc điều trị. Đau ở vị trí u, viêm tĩnh mạch và các phản ứng tại chỗ khác hiếm khi được báo cáo.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Những người bệnh điều trị bằng bleomycin phải được kiểm tra lại bằng chụp X quang phổi ít nhất 2 tháng sau điều trị. Nếu có dấu hiệu thay đổi ở phổi, cần dừng ngay bleomycin và cho điều trị bằng glucocorticoid và kháng sinh phổ rộng.

Ít nhất 50% người bệnh nổi ban đỏ, dày sừng hóa và loét da, đặc biệt ở vùng da bị đè ép. Những thay đổi này thường bắt đầu phù và tăng cảm ở các ngón và khuỷu tay.

Nguy cơ độc với phổi thường cao ở người già, khi tổng liều điều trị trên 400 đv USP, dùng thuốc đồng thời với tia xạ đường hô hấp, dùng đồng thời với các thuốc độc với phổi khác hoặc có bệnh về phổi. Nguy cơ độc cũng bị tăng lên khi dùng nồng độ oxy cao trong lúc gây mê hoặc với người cao tuổi. Triệu chứng thường bắt đầu bằng ho và khó thở, sốt, xuất hiện 1 – 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Một trong những lý do thuốc gây độc một cách chọn lọc trên phổi và da hình như là do suy giảm bleomycin hydrolase trong các mô này. Một số nghiên cứu cho rằng tiêm truyền dưới da liên tục bleomycin có thể giảm độc với phổi và thậm chí còn tăng tác dụng chống khối u của bleomycin. Hoặc dùng bleomycin tiêm tĩnh mạch liên tục hoặc tiêm truyền dưới da liên tục cũng giảm độc với phổi.

Theo dõi: Tính toán liều tích lũy trước và sau mỗi lần điều trị. Theo dõi nhiệt độ vào lúc đầu, đặc biệt ở những người bệnh bị u lympho. Đánh giá chức năng thận trước khi dùng thuốc. Theo dõi phổi tốt nhất bằng đo khả năng khuếch tán CO và dung tích sống gắng sức. Nên kiểm tra chức năng phổi trước và trong khi điều trị. Những đặc điểm phát hiện trên X quang, kể cả những thay đổi nhỏ, gợi ý cho biết sự tiến triển xơ hóa lan tỏa hai bên.

Nếu có khó thở hoặc thâm nhiễm xuất hiện mà không thể qui cho do khối u hoặc những bệnh về phổi thì phải dừng thuốc ngay lập tức và cho người bệnh điều trị bằng corticoid và kháng sinh phổ rộng. Tác dụng phụ khi tiêm bleomycin vào khoang màng phổi: đau ngực và sốt (có thể dùng opiat trước khi tiêm hoặc cho lidocain vào ống thông để giảm đau; có thể dùng thuốc hạ sốt); huyết áp hạ, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, ho ra máu, ứ dịch, sốc nhiễm khuấn, nổi ban, rụng tóc.

Tương tác với các thuốc khác

Nồng độ oxy hít vào trên 35% có thể gây suy hô hấp cấp, xơ phổi ở những người bệnh điều trị bằng bleomycin.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Hạ huyết áp, sốt, mạch nhanh và triệu chứng toàn thân của sốc.

Điều trị: Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho việc quá liều Bleomycin. Việc chữa trị chủ yếu là điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ. Trong trường hợp biến chứng đường hô hấp, nên điều trị với corticosteroid và kháng sinh phổ rộng.

Dược lực học

Bleomycin là một kháng sinh glycopeptid tan được trong nước có tác dụng gây độc tế bào. Cơ chế tác dụng của bleomycin là làm đứt các đoạn DNA, một phần do thuốc liên kết trực tiếp với DNA và một phần do tạo thành các gốc tự do. Do ức chế sự tổng hợp DNA mà thuốc có tác dụng ức chế sự phân chia và tăng trưởng của tế bào khối u. Thuốc có tác dụng đặc hiệu trên DNA và không ảnh hưởng đến sự tổng hợp RNA hoặc protein của tế bào khối u. Tác dụng tối đa trong chu trình tế bào xảy ra trong pha M, và trong quá trình chuyển từ pha G1 đến pha S, nhưng pha G2 cũng rất nhạy cảm với bleomycin.

Bleomycin có ái lực cao với biểu mô vảy và đặc biệt đạt được nồng độ cao ở da, phổi, ổ bụng và bạch huyết. Phối hợp điều trị tia xạ có tác dụng hiệp đồng với thuốc, đặc biệt khi điều trị ung thư ở vùng đầu và cổ. Khi điều trị carcinom biểu mô vảy (tế bào vảy), thuốc tác dụng tốt nhất ở các khối u đã biệt hóa cao.

Ngoài tác dụng chống khối u, bleomycin gần như không có tác dụng khác. Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc có thể có tác dụng giống như histamin lên huyết áp và làm tăng thân nhiệt.

Bleomycin là một kháng sinh glycopeptid tan được trong nước có tác dụng độc hại tế bào. Cơ chế tác dụng của bleomycin là làm đứt các đoạn DNA, một phần do thuốc liên kết trực tiếp với DNA và một phần do tạo thành các gốc tự do. Do ức chế sự tổng hợp DNA mà có có tác dụng ức chế sự phân chia và tăng trưởng của tế bào khối u. Thuốc có tác dụng đặc hiệu trên DNA và không ảnh hưởng đến sự tổng hợp RNA hoặc protein của tế bào khối u. Tác dụng tối đa trong chu trình tế bào xảy ra trong pha M, và trong quá trình chuyển từ pha G1 đến pha S, nhưng pha G2 cũng rất nhạy cảm với bleomycin.

Dược động học

Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 15 I.U./m2, nồng độ trong huyết thanh đạt được từ 10-10.000 mili đơn vị. Thể tích phân bố khoảng 0,27±0,04 lít/kg; độ thanh thải 0,066±0,018 lít/giờ/kg. Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được bài tiết nhanh hơn khi tiêm bắp. Với người bệnh có chức năng thận bình thường, khoảng 70% liều được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Thuốc bị mất tác dụng ở các mô bởi enzym xúc tác thủy phân đặc hiệu bleomycin – hydrolase, enzym này có rất ít trong da và phổi, đây là hai nơi gây độc chính của thuốc. Thời gian bán thải của thuốc khi tiêm tĩnh mạch từ 2 đến 4 giờ.

Tương kỵ

Tương kỵ với các cation hóa trị II (đặc biệt là đồng) và các hợp chất có nhóm sulfhydryl.

Không trộn lẫn dung dịch bleomycin với dung dịch các acid amin thiết yếu, acid ascorbic, dexamethason, aminophylin hoặc furosemid.

Không pha thuốc hoặc pha loãng với các dung dịch có dextrose.

Bảo quản

Thuốc bột vô khuấn bền vững ở nhiệt độ 2 – 8 oC trong bao bì kín. Dung dịch thuốc pha trong dung dịch natri clorid 0,9% bền vững ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ.