Sự đề kháng của vi khuẩn với thuốc kháng sinh

Cơ chế kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn

Nhiều cơ chế kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn đã được khảo sát. Ở  những chủng vi khuẩn khác nhau, sự đề kháng với một lọai kháng sinh có thể do một họăc nhiều cơ chế khác nhau.

Tăng sự phá hủy thuốc do enzyme

Đây là cơ chế đề kháng thông thường qua trung gian của plasmid. Ví dụ điển hình là enzyme beta lactamase gây nên sự đề kháng với các kháng sinh beta lactamin. Các vi khuẩn sản xuất enzyme penicillinase thì đề kháng với các penicillin, các vi khuẩn tạo được enzyme cephalosporinase thì đề kháng với các cephalosporin, các aminoglycoside bị bất họat bởi các enzyme phosphorylase, adenylase, acetylase. Chloramphenizol bị bất họat bởi  acetylase.

Sự biến đổi receptor của thuốc

Đây là cơ chế quan trọng. Sự biên đổi protein đặc hiệu với thuốc ở ribosome làm vi khuẩn trở nên đề kháng đối với thuốc kháng sinh như sự đề kháng với các thuốc nhóm aminoglycoside, erythromycin, đề kháng với rifampin trên cơ sở thay đổi một amino axit trên tiểu đơn vị beta của enzyme ARN polymerarase phụ thuộc ADN làm thay đổi sự gắn vào enzyme này của rifampin. Sự đề kháng của sulfonamid và trimethoprim cũng tương tự do sự biến đổi của phân tử enzyme nên sulfamid không được nhận vào phản ứng để tổng hợp  acid folic.

Giảm tính thấm ở màng nguyên tương

Tính chất này do sự mất hoặc thay đổi hệ thống vận chuyển ở màng nguyên tương. Sự đề kháng này gặp ở các kháng sinh như các beta lactamin, chloramphenicol, quinolon, tetracyclin và trimethoprim. Ngoài ra rào cản thẩm thấu bình thường của màng nguyên tương cũng chịu trách nhiệm cho sự đề kháng tự nhiên của nhiều thuốc.

Tăng sự tạo thành một enzyme

Cơ chế này có thể liên quan đến sự sản xuất gia tăng số lượng enzyme ức chế như đã được thấy ở một số vi khuẩn mang plasmid kháng thuốc hoặc liên hệ đến sự tạo thành một enzyme mới có ái lực mạnh hơn với một cơ chất khác so với thuốc như trong trường hợp đề kháng với sulfonamid.

Nguồn gốc của tính kháng thuốc 

Kháng thuốc kháng sinh ở vi khuẩn chủ yếu do sự hình thành những gen kháng thuốc ở nhiễm sắc thể hoặc ở plasmid tuy nhiên ở một vài trạng thái sinh lý đặc biệt vi khuân trở thành đề kháng với thuốc kháng sinh. Các vi khuẩn ỏ trạng thái ngủ nghĩa là không nhân lên có thể không chịu tác động của thuốc như vi khuẩn lao. hình thức mất vách của một số tế bào vi khuẩn (dạng L) sẽ không bị ảnh hưởng bởi các thuốc ức chế tạo thành vách như penicillin sau thời gian dùng thuốc các vi khuẩn này có thể lấy lại cấu trúc nguyên vẹn.

Kháng thuốc do đột biến nhiễm sắc thể

Một quần thể vi khuẩn có thể chứa những biến chủng ít nhạy cảm hơn với một thứ thuốc. Sự hiện diện của thuốc kháng sinh như thế chỉ chọn lọc cho phép các chủng ít nhạy cảm hơn sống sót. Như vậy vai trò của thuốc chỉ như một yếu tố chọn lọc chứ không có vai trò gây nên sự đột biến kháng thuốc. Một khi có sự hiện diện của biến chủng vi khuẩn kháng thuốc thì biến chủng này có thể truyền tính kháng thuốc này đến những vi khuẩn khác bằng nhiều cơ chế khác nhau: Chuyển thể, chuyển nạp, giao phối.

Kháng thuốc qua plasmid

Plasmid là một phân tử ADN tự sao chép nhỏ hiện diện trong nguyên tương nhiều vi khuẩn. Phân tử ADN nhỏ này thường mang các gen kháng thuốc (resistance) nên gọi là R plasmid. Các plasmid của vi khuẩn thường còn mang trên nó các gen cho phép chúng gắn vào bề mặt niêm mạc, tạo ra độc tố, và xâm nhập, các plasmid kháng thuốc này có thể truyền cho nhau giữa các vi khuẩn làm lan nhanh sự đề kháng.

Các cơ chế làm lan truyền tính kháng thuốc

Như đã nêu ở trên một khi xuất hiện biến chủng mang gen đề kháng thuốc ở nhiễm sắc thể hoặc ở plasmid, các biến chủng này có thể lan truyền nhanh tính đê kháng cho vi khuẩn khác bằng 3 cơ chế trao đổi vật liệu di truyền sau:

Biến nạp.

Tải nạp do bacteriophage.

Tiếp hợp.

Các phương tiện làm lây lan nhanh tính kháng thuốc:

Plasmid: thêm vào các gen kháng thuốc, trên các plasmid còn mang các gen thúc đẩy sự  trao đổi gen giữa các vi khuẩn. 

Do transposon: đây là những gen có khả năng di chuyển. Các transposon có  mang những gen kháng kháng sinh có thể nhảy từ plasmid này đến một plasmid khác hoặc từ plasmid qua nhiễm sắc thể. Một số transposon kháng thuốc tìm thấy ở vi khuẩn Gram âm còn mang gen thúc đẩy sự  lây truyền.

Do các integron đây là vector có thể mang gen kháng kháng sinh, integron có thể chèn vào các vị trí nhất định trên nhiễm sắc thể 

Xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh

Hiện nay nhiều vi khuẩn đề kháng với kháng sinh đã gây nên nhiều vụ dịch nhiêm trùng nặng, điều này dẫn đến nhu cầu cần có những chương trình theo dõi tính kháng thuốc của vi khuẩn trên phạm vi quốc gia và quốc tế. Khảo sát về dịch tễ học tính kháng thuốc của vi khuẩn giúp cho các thầy thuốc lâm sàng chọn thuốc kháng sinh thích hợp để điêu trị bệnh nhiễm trùng. Xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc kháng sinh bằng những phương pháp phòng thí nghiệm tin cậy và thống nhất để có các dữ kiện có thể so sánh được. Thử nghiệm độ nhạy cảm của vi khuẩn trong phòng thí nghiệm, còn gọi là kháng sinh đồ, có thể được thực hiện bằng phương pháp hòa loãng hoặc bằng phương pháp khuếch tán trên môi trường đặc. Khi thực hiện kháng sinh đồ vi khuẩn cần phải được nuôi cấy thuần khiết, đa số vi khuẩn gây bệnh ở người khi phân lập cần 16-18 giờ mới phát triển, nếu bệnh phẩm chỉ thuần một lọai vi khuẩn thì cần thêm 16-18 giờ nữa để làm kháng sinh đồ, như vậy kết quả kháng sinh đồ sớm nhất cũng mất 36 - 48 giờ, trong trường hợp bệnh phẩm nhiều vi khuẩn, hoặc nhiều vi khuẩn phát triển chậm cần thời gian lâu hơn. Đối với một số vi khuẩn mà tính kháng sinh ổn định và rõ ràng thì không cần thiết phải làm kháng sinh đồ như vi khuẩn bạch hầu, liên cầu A tan máu b. Tính chất đề kháng kháng sinh của vi khuẩn có tính chất dịch tễ, do vậy kết quả kháng sinh đồ của các vi khuẩn gây bệnh có thể khác nhau giữa bệnh viện này và bệnh viện khác và những vùng khác nhau, ngay cả trong cùng một bệnh viện độ nhạy cảm của vi khuẩn cũng thay đổi hàng ngày. Vì vậy các phòng thí nghiệm vi khuẩn ở bệnh viện cần làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp trong điều trị bệnh nhiễm trùng .

Phối hợp kháng sinh

Phối hợp kháng sinh để điều trị bệnh nhiễm trùng nhằm một số mục tiêu sau:

Giảm khả năng xuất hiện chủng vi khuẩn đề kháng. Đối với vi khuẩn đề kháng do đột biến thì phải phối hợp kháng sinh làm giảm tần suất đột biến kép, ví dụ đột biến của vi khuẩn lao kháng streptomycin là 10-7, đột biến kháng rifamycin là 10-9 thì xác xuất đột biến kháng được với cả hai thứ thuốc trên là 10-7x10-9 = 10-16. Đây chính là lý do phải phối hợp kháng sinh để điều trị lao.

Điều trị các nhiễm khuẩn hỗn hợp: Một lọai kháng sinh có phổ tác động trên một nhóm vi khuẩn nhất định. Trong các nhiễm khuẩn do nhiều lọai vi khuẩn thủ phạm như viêm phổi, viêm phúc mạc... thường do cả vi khuẩn ái khí và vi khuẩn kỵ khí. Phối hợp kháng sinh thì sẽ diệt dược cả hai lọai vi khuẩn này.

Để tăng khả năng diệt khuẩn: Ví dụ phối hợp sulfamethoxazol và trimethoprim làm tăng khả năng diệt khuẩn đối với nhiều vi khuẩn so với khi dùng đơn độc một trong hai thuốc trên. Mục đích này được dùng trong trường hợp điều trị các nhiễm trùng  do Pseudomonas aeruginosa thường người ta phối hợp carbenicllin và gentamicin...