Thioguanin: thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa

15/05/2019 14:49

Thioguanin được sử dụng như là một thành phần chính của phác đồ đa hóa trị liệu bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở người lớn và trẻ em

Tên chung quốc tế: Thioguanine.

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 40 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Thioguanin là thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa có tác dụng và chỉ định tương tự mercaptopurin. Thioguanin được sử dụng như là một thành phần chính của phác đồ đa hóa trị liệu bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở người lớn và trẻ em.

Thioguanin trong tế bào nhanh chóng chuyển hóa thành ribonucleotid nội bào, dẫn tới ngăn chặn việc tổng hợp và sử dụng nucleotid nhân purin. Ribonucleotid được biến đổi từ thioguanin kết hợp chặt chẽ với DNA và RNA, gây độc tế bào. Có sự kháng chéo giữa thioguanin với mercaptopurin. Thioguanin còn có một số tác dụng ức chế miễn dịch.

Dược động học

Thioguanin được hấp thu không hoàn toàn qua đường tiêu hóa và thay đổi giữa các cá thể, lượng hấp thu khoảng 14 - 16%, trung bình khoảng 30% liều uống. Sau khi uống một liều đơn thioguanin 35S gắn phóng xạ, tổng lượng hoạt tính phóng xạ trong huyết tương cao nhất đạt được 8 giờ sau khi uống và giảm đi chậm. Thioguanin ở dạng không đổi chỉ chiếm một phần nhỏ tổng lượng thuốc trong huyết tương. Do các chất đối vận purin tham gia nhanh vào con đường đồng hóa và dị hóa, nồng độ thuốc đo được trong máu thực tế gồm nhiều hợp chất và tầm quan trọng của nồng độ đo được trong máu vẫn còn là câu hỏi.

Thioguanin vào trong tế bào kết hợp chặt chẽ với DNA và RNA của tế bào tủy xương. Sau khi tiêm tĩnh mạch thioguanin gắn phóng xạ liều đơn cho thấy lượng thioguanin kết hợp với DNA rất nhỏ, nhưng sau 5 ngày dùng liều hàng ngày, thioguanin thay thế guanin trong DNA khoảng 50 - 100%. Các nghiên cứu về phân bố thioguanin trong mô ở động vật và tính thấm vào hệ thần kinh trung ương của mercaptopurin thấp có thể dự đoán rằng nồng độ thioguanin trong dịch não tủy không đạt nồng độ điều trị. Thuốc qua được hàng rào nhau thai. Cho đến nay chưa được biết thioguanin và chất chuyển hóa có phân bố vào trong sữa hay không.

Thioguanin được chuyển hóa nhanh qua gan và các mô khác, phần lớn bị chuyển hóa thành dẫn chất methyl hóa 2-amino-6- methylthiopurin, là chất có tính kháng khối u và độc tính yếu hơn thioguanin. Có rất ít thioguanin ở dạng không đổi trong máu nhưng nửa đời thải trừ của nucleotid trong mô kéo dài. Thioguanin bị bất hoạt bởi phản ứng methyl hóa thành aminomethylthiopurin, một lượng nhỏ bị khử amin thành thioxanthin và oxy hóa bởi xanthin oxydase thành acid thiouric, nhưng sự oxy hóa không phụ thuộc vào tác dụng của xanthin oxydase. Sulfat vô cơ cũng được tạo thành do chuyển hóa của các dẫn chất methyl hóa.

Thioguanin được bài tiết vào trong nước tiểu gần như hoàn toàn dưới dạng chất chuyển hóa. Chỉ có một lượng không đáng kể được bài tiết vào nước tiểu ở dạng không đổi. Do thioguanin vào trong tế bào được biến đổi nhanh chóng thành ribonucleotid nội bào có hoạt tính độc tế bào với nửa đời thải trừ kéo dài nên không thể giảm độc tính của thuốc bằng lọc máu ngoài thận.

Chỉ định

Điều trị bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy: Thioguanin thường được phối hợp với daunorubicin và cytarabin trong phác đồ đa hóa trị liệu.

Ngoài ra còn dùng điều trị một số bệnh ác tính khác như bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho, bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy, u lympho Hodgkin, đa u tủy.

Chống chỉ định

Người bệnh có tiền sử kháng thioguanin hoặc kháng mercaptopurin, quá mẫn với thioguanin và bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Phụ nữ mang thai.

Thận trọng

Thioguanin là chất độc, có khả năng sinh ung thư và dị tật thai nhi, do đó thận trọng trong sử dụng và bảo quản thuốc.

Không sử dụng điều trị duy trì hoặc dài hạn do nguy cơ cao có độc tính với gan phối hợp với tổn thương nội mạch, tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Nguy cơ cao ở trẻ em, đặc biệt là trẻ trai điều trị kéo dài.

Nguy cơ ức chế gây giảm sản tủy thường liên quan đến liều.

Thời kỳ mang thai

Do thioguanin có khả năng gây đột biến gen và quái thai, thuốc có thể gây độc cho thai nhi nếu người mẹ uống trong thời kỳ mang thai. Không dùng thioguanin trong thời kỳ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Cho đến nay, chưa rõ thông tin thioguanin có phân bố vào sữa mẹ hay không. Do khả năng sinh ung thư của thioguanin, do đó cần cân nhắc việc ngừng cho con bú hay ngừng thuốc, tùy thuộc vào mức quan trọng của việc dùng thuốc cho người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Chưa có thông tin về tỷ lệ ADR do thioguanin. ADR hay gặp nhất là ức chế tủy xương. Phác đồ điều trị tấn công bệnh bạch cầu cấp dòng tủy thường cần phải phối hợp hóa trị liệu với liều đủ làm giảm sản tủy. Do đó đến giai đoạn duy trì vẫn còn ảnh hưởng bởi phác đồ đa trị liệu và gây ra ức chế tủy, giảm các dòng tế bào máu thấy ở hầu hết các bệnh nhân.

Tăng acid uric máu cũng thường gặp khi điều trị thioguanin do hậu quả của ly giải tế bào nhanh thường đi kèm với tác dụng chống ung thư. Có thể hạn chế ADR này bằng cách tăng bù nước, kiềm hóa nước tiểu và dự phòng bằng thuốc ức chế xanthin oxydase như alopurinol. Khác với mercaptopurin và azathioprin, thioguanin có thể tiếp tục điều trị liều thông thường khi có dùng alopurinol phối hợp để ức chế hình thành acid uric.

Các ADR ít gặp hơn là nôn, buồn nôn, chán ăn, viêm miệng, tiêu chảy, đau đầu. Có trường hợp bị hoại tử ruột và loét thủng ruột khi dùng đa hóa trị liệu có thioguanin.

Độc tính với gan liên quan tới tổn thương nội mạch khi dùng thioguanin để điều trị duy trì hoặc điều trị kéo dài, có thể gặp trong điều trị ngắn hạn. Biểu hiện bằng nghẽn tĩnh mạch gan (tăng bilirubin máu, gan to đàn hồi, tăng cân do ứ dịch và cổ trướng) hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giảm tiểu cầu, giãn tĩnh mạch thực quản). Có thể có tăng transaminase, phosphatase kiềm, gama glutamyl transferase, vàng da. Hình ảnh tổn thương mô học là xơ khoảng cửa, nốt phì đại do tái tạo tế bào gan, xơ hóa ngoài khoảng cửa.

Một số ít trường hợp có hoại tử trung tâm thùy gan khi điều trị thioguanin liều cao, phối hợp với các hóa chất khác, nghiện rượu hoặc uống thuốc tránh thai.

Biểu hiện ADR ở da: Đỏ da, nhạy cảm ánh sáng, vàng da hoặc mắt.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Liều và khoảng cách các liều phải hiệu chỉnh nếu có biểu hiện giảm sản tủy.

Thioguanin có thể có tác dụng huyết học chậm và biểu hiện giảm các thành phần máu ngoại biên biểu hiện sau khi ngừng thuốc vài ngày, cần ngừng thuốc tạm thời nếu có biểu hiện giảm nhanh và nhiều về số lượng bạch cầu, tiểu cầu và hemoglobin máu hoặc biểu hiện ức chế tủy xương ở mức bất thường, trừ khi giảm sản tủy là mục đích điều trị lựa chọn. Khi bạch cầu hoặc tiểu cầu duy trì ở mức chấp nhận được trong 2 - 3 ngày hoặc tăng lên, có thể tiếp tục dùng thioguanin.

Nếu có biểu hiện độc tính với gan phải ngừng thuốc tạm thời hoặc hoàn toàn.

Cần theo dõi các chỉ số về chức năng gan hàng tuần trong thời gian đầu điều trị và hàng tháng trong thời kỳ sau. Tần xuất xét nghiệm chức năng gan cao hơn ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan hoặc những bệnh nhân điều trị thioguanin có phối hợp với các thuốc độc tính với gan khác.

Cần khuyên bệnh nhân ngừng thuốc ngay nếu thấy vàng da.

Liều lượng và cách dùng

Thioguanin được dùng đường uống, nên uống vào lúc đói, khoảng thời gian giữa hai bữa ăn.

Để thu được hiệu quả điều trị tối ưu và ADR ít nhất, liều lượng thioguanin cần dựa trên đáp ứng lâm sàng và huyết học cũng như sự dung nạp của bệnh nhân. Kiểm tra sự thiếu hụt thiopurin methyltransferase của bệnh nhân cần được làm trước khi bắt đầu điều trị bằng thioguanin, do những bệnh nhân thiếu hụt enzym này nhạy cảm với tác dụng ức chế tủy xương của thioguanin. Giảm liều nếu bệnh nhân có thiếu hụt thiopurin methyltransferase để tránh những độc tính trầm trọng về huyết học.

Không dùng liều thấp duy trì hoặc điều trị dài hạn, thay vào đó là dùng liều cao hơn và thời gian trị liệu ngắn. Nếu dùng dài ngày có nguy cơ cao độc với gan phối hợp tổn thương nội mạch.

Khuyến cáo chỉ những thầy thuốc có kiến thức về nguy cơ gây độc của thioguanin và hiểu biết về bệnh bạch cầu cấp dòng tủy mới chỉ định điều trị thioguanin cho bệnh nhân.

Trẻ nhỏ < 3 tuổi: Phối hợp với các thuốc khác điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, liều thioguanin 3,3 mg/kg/ngày, chia làm 2 lần uống, thời gian điều trị 4 ngày.

Trẻ em và người lớn: Đơn trị liệu bệnh bạch cầu cấp dòng tủy 2 – 3 mg/kg/ngày, uống 1 lần/ngày, gần mức 20 mg nhất.

Điều trị tấn công ở bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp: 75 - 200 mg/m 2/ngày, chia làm 1 - 2 lần uống trong 5 - 7 ngày hoặc đến khi triệu chứng thuyên giảm.

Liều ở bệnh nhân suy thận: Không cần hiệu chỉnh liều.

Ở bệnh nhân suy chức năng gan nên ngừng điều trị nếu có các biểu hiện sau: Tăng cao hơn transaminase, phosphatase kiềm, bilirubin; viêm gan nhiễm độc; ứ mật; vàng da; hội chứng nghẽn tĩnh mạch gan; biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Tương tác thuốc

Tránh phối hợp: Tránh sử dụng phối hợp thioguanin với BCG, clozapin, leuflunomid, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus dạng bôi da, vắc xin sống.

Thực nghiệm cho thấy các dẫn chất aminosalicylic (olsalazin, mesalazin, sulfasalazin) có thể ức chế thiopurin methyltransferase.

Sự thiếu hụt hoặc ức chế thiopurin methyltransferase có thể làm tăng độc tính với gan do thioguanin. Khi uống đồng thời thioguanin và dẫn chất aminosalicylic có thể dẫn tới đợt kịch phát ức chế tủy xương.

Điều trị đồng thời thioguanin và busulfan kéo dài có thể làm tăng độc tính với gan (tăng nồng độ các enzym gan và phì đại dạng nốt tái tạo tế bào gan), giãn tĩnh mạch thực quản, giãn tĩnh mạch cửa.

Tăng tác dụng/độc tính: Thioguanin có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của clozapin, leuflunomid natalizumab, vắc xin sống. Nồng độ/tác dụng của thioguanin có thể bị tăng lên nếu dùng phối hợp với các dẫn chất 5-ASA, denosumab, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus dạng bôi da, trastuzumab.

Giảm tác dụng: Thioguanin có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc xin bất hoạt, BCG, Test da với coccidioidin, sipuleucel-T.

Nồng độ/tác dụng của thioguanin có thể bị giảm đi nếu dùng phối hợp với echinacea.

Tương tác với thức ăn/rượu: Hấp thu thioguanin sẽ tăng lên nếu uống thuốc trong khoảng thời gian giữa các bữa ăn. Tránh uống rượu trong thời gian dùng thuốc vì có thể làm tăng độc tính với gan.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản trong lọ kín, ở nhiệt độ 15 - 25 độ C.

Quá liều và xử trí

Biểu hiện quá liều thioguanin có thể ngay lập tức (buồn nôn, nôn, mệt mỏi, hạ huyết áp, vã mồ hôi) hoặc muộn hơn (ức chế tủy xương, tăng nitơ máu). Ngộ độc cấp có thể xảy ra trong trường hợp uống liều đơn thioguanin 2 - 3 mg/kg (liều điều trị).

Chưa có phương pháp giải độc đặc hiệu quá liều thioguanin. Nếu có biểu hiện độc tính trong quá trình điều trị bằng thioguanin cần ngừng thuốc ngay. Các điều trị triệu chứng hỗ trợ trường hợp độc tính với hệ tạo máu bao gồm truyền tiểu cầu nếu có xuất huyết, truyền bạch cầu hạt và chống nhiễm trùng nếu nhiễm trùng máu.

Nếu quá liều thioguanin cấp có thể gây nôn. Do thioguanin nhanh chóng kết hợp trong tế bào thành chất chuyển hóa có hoạt tính và nửa đời thải trừ kéo dài, nên lọc máu ngoài thận có rất ít hiệu quả.