Minocyclin: Borymycin, Minolox 50, Zalenka, thuốc kháng sinh bán tổng hợp dẫn chất tetracyclin

25/03/2019 00:03

Minocyclin có tính thân mỡ hơn doxycyclin và các tetracyclin khác, có ái lực cao hơn đối với các mô mỡ do đó làm tăng cường hiệu quả và thay đổi các phản ứng bất lợi

Tên chung quốc tế: Minocycline.

Loại thuốc: Kháng sinh bán tổng hợp dẫn chất tetracyclin.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 50 mg, 75 mg, 100 mg.

Viên nang pellet: 50 mg.

Viên nén bao phim: 50 mg, 75 mg, 100 mg.

Gel giải phóng chậm: 2%.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Minocyclin là một kháng sinh có phổ tác dụng và cơ chế tác dụng tương tự tetracyclin, nhưng minocyclin còn có tác dụng với nhiều chủng vi khuẩn bao gồm Staphylococcus aureus, các chủng Streptococci, Neisseria meningitidis, Acinetobacter, Bacteroides, Heamophylus, Nocardia, nhiều trực khuẩn ruột, một vài loại Mycobacteria, trong đó có M. leprae.

Cơ chế tác dụng giống như tetracyclin: Gắn vào vị trí 30S của ribosom và ức chế chức năng ribosom của vi khuẩn, do đó ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn theo cơ chế ngăn cản quá trình gắn aminoacyl t-RNA.

Minocyclin có tính thân mỡ hơn doxycyclin và các tetracyclin khác; có ái lực cao hơn đối với các mô mỡ do đó làm tăng cường hiệu quả và thay đổi các phản ứng bất lợi. Các kích ứng dạ dày ruột và rối loạn khuẩn ruột ít hơn so với các thuốc thân nước.

Có sự kháng chéo từng phần giữa minocyclin và các tetracyclin khác, nhưng có một số chủng mặc dù có kháng với các tetracyclin khác nhưng vẫn nhạy cảm với minocyclin. Cơ chế là do minocyclin có tính thấm qua màng tế bào tốt hơn.

Tác dụng đối với viêm khớp dạng thấp: Cơ chế tác dụng của minocyclin trong bệnh viêm khớp dạng thấp chưa được hiểu rõ.

Giả thiết cho rằng minocyclin có tác dụng kháng khuẩn, chống viêm, điều hòa miễn dịch và bảo vệ ti thể. Hơn nữa minocyclin được cho rằng có khả năng ức chế metalloproteinase, chất có tác dụng phá huỷ khớp trong viêm khớp dạng thấp.

Dược động học

Minocyclin được hấp thu nhanh qua đường uống, khoảng 90 - 100% liều uống được hấp thu khi uống lúc đói. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau khi uống từ 1 - 4 giờ, trung bình 2,4 giờ.

Sau khi uống lúc đói liều đơn minocyclin 200 mg dạng viên nang ở người lớn có chức năng thận bình thường, nồng độ minocyclin cao nhất trong huyết thanh là 2,1 - 5,1 microgram/ml (trung bình 3,5 microgram/ml). Sau khi uống liều ban đầu minocyclin 200 mg, các liều tiếp theo là 100 mg cho mỗi 12 giờ, nồng độ minocyclin huyết thanh ổn định là 2,3 - 3,5 microgram/ml. Do minocyclin dễ bị chelat hóa bởi các cation hóa trị hai và hóa trị ba như calci, sắt, nhôm, magnesi cho nên các thuốc kháng acid dạng uống phối hợp có chứa các cation này có thể làm giảm hấp thu minocyclin.

Khi uống minocyclin cùng bữa ăn hoặc một lượng sữa mức độ trung bình, sự hấp thu minocyclin bị ảnh hưởng về tốc độ và mức độ hấp thu. Ở người lớn khi uống minocyclin dạng viên nén hoặc viên nang cùng với bữa ăn có sản phẩm từ sữa sẽ làm giảm nồng độ Cmax 11 - 12% và thời gian đạt được Cmax chậm hơn 1 giờ so với uống lúc đói với nước. Nếu uống minocyclin cùng với sữa, AUC sẽ giảm đi khoảng 27%. Khi uống minocyclin dạng viên nang pellet ngay sau khi dùng bữa ăn có sản phẩm từ sữa AUC không bị ảnh hưởng, nhưng nếu uống dạng viên nén AUC giảm đi khoảng 6%.

Minocyclin gắn với protein huyết tương khoảng 70 - 75%, khuếch tán tốt vào các mô và dịch trong cơ thể như: Amidan, phế quản, phổi, tuyến tiền liệt, mật, đường mật, gan, đường sinh dục nữ, cơ, thận - đường tiết niệu cũng như trong nước bọt, nước mắt và đờm với nồng độ cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu các vi khuẩn thường gặp gây nhiễm trùng các cơ quan này. Minocyclin tích luỹ trong mô mỡ, các cơ quan và nửa đời thải trừ kéo dài dẫn tới tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn khi điều trị kéo dài, ngay cả khi điều trị liều thấp. Thuốc thấm vào dịch não tủy tương đối kém tuy tỷ số nồng độ minocyclin trong dịch não tủy trên nồng độ trong máu cao hơn so với doxycyclin, thuốc qua được nhau thai và sữa mẹ. Vd  0,14 - 0,70 lít/kg.

Thuốc được chuyển hóa một phần ở gan thành khoảng 6 chất chuyển hóa không hoạt tính, nhưng chất chuyển hóa chính là 9-hydroxyminocyclin.

Ở người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 4 - 19% liều uống được thải trừ qua nước tiểu và 20 - 34% được thải trừ qua phân trong vòng 72 giờ ở dạng thuốc còn hoạt tính. Nửa đời thải trừ minocyclin là 11 - 26 giờ ở người có chức năng thận bình thường.

Bệnh nhân có rối loạn chức năng gan, chỉ số này là 11 - 16 giờ. Kết quả nhận xét về sử dụng minocyclin ở những bệnh nhân có suy thận khác nhau giữa các nghiên cứu. Những bệnh nhân suy thận nặng có nửa đời thải trừ của minocyclin kéo dài hơn (12 - 30 giờ), dẫn tới nguy cơ tích lũy. Lọc máu ngoài thận ít có tác dụng loại trừ minocyclin.

Chỉ định

Điều trị các nhiễm trùng do các vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm.

Điều trị bổ trợ bệnh trứng cá có nhiễm trùng không đáp ứng với tetracyclin, erythromycin;

Viêm niệu đạo không do lậu cầu (Chlamydia trachomatis hoặc Ureaplasma urealyticum);

Người lành mang Neisseria meningitidis không triệu chứng, nhưng hiện nay có nhiều kháng sinh khác được khuyến cáo như rifampicin, ceftriaxon, ciprofloxacin.

Bệnh lậu và nhiễm trùng phối hợp;

Giang mai: Minocyclin là liệu pháp điều trị thay thế penicilin ở người lớn, trẻ > 8 tuổi, phụ nữ không mang thai bị dị ứng penicilin;

Các bệnh do trực khuẩn họ Mycobacteria: Bệnh phong ở người lớn thể nhiều vi khuẩn không dùng được rifampicin do dị ứng hoặc nhiễm vi khuẩn kháng rifampicin, hoặc không dung nạp clofazimin. Bệnh phong ở trẻ em thể ít vi khuẩn đơn tổn thương. Minocyclin còn điều trị bệnh nhiễm trùng da do M. marinum;

Bệnh tả;

Nhiễm trùng do các vi khuẩn họ Nocardia;

Ngoài ra, minocyclin còn được dùng điều trị viêm khớp dạng thấp và bơm vào màng phổi làm xơ màng phổi trong trường hợp tràn dịch màng phổi do khối u di căn;

Minocyclin dạng bào chế giải phóng kéo dài chỉ dùng điều trị bệnh trứng cá không có mụn bọc mức độ trung bình và nặng.

Minocylin dạng gel 2% giải phóng chậm dùng bơm vào túi lợi để điều trị nhiễm trùng quanh răng.

Chống chỉ định

Dị ứng với minocyclin, các tetracyclin khác hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Phụ nữ mang thai: do minocyclin độc với thai và gây xỉn màu men răng ở trẻ.

Không sử dụng cho trẻ em < 8 tuổi vì gây xỉn màu men răng (màu răng vàng - xám hoặc nâu) và làm chậm phát triển hệ xương, chậm lớn. Đặc biệt nguy cơ này tăng cao nếu trẻ < 4 tuổi điều trị liều cao.

Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Cần xem xét việc hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận. Theo dõi các thông số về nitơ phi protein trong máu và Clcr trong quá trình điều trị. Có thể hiệu chỉnh liều bằng giảm liều hoặc tăng khoảng cách giữa các liều.

Minocyclin giống như các tetracyclin khác có thể gây xỉn màu men răng ở những người răng đang trong thời kỳ phát triển.

Các ADR ở hệ thần kinh trung ương do minocylin có tần suất cao hơn so với các tetracyclin khác. Đặc biệt rối loạn tiền đình ở 21 - 90% bệnh nhân điều trị bằng minocyclin liều thông thường.

Thời kỳ mang thai

Minocyclin và các tetracyclin khác qua được nhau thai, vào được trong tuần hoàn thai nhi và có thể gây ra xỉn màu men răng nếu sử dụng trong thai kỳ thứ hai và thai kỳ thứ ba. Nói chung minocyclin độc với thai nhi, không dùng cho phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Minocyclin vào sữa mẹ, hấp thu minocyclin từ sữa mẹ cao hơn so với các tetracyclin khác. Nhà sản xuất khuyến cáo không cho trẻ bú khi người mẹ điều trị bằng minocyclin.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Chưa có thông tin về tần xuất của các ADR, thường gặp các ADR sau đây:

Tim mạch: Viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, viêm mao mạch.

Thần kinh trung ương: Tăng áp lực nội so lành tính (hội chứng giả u não), chóng mặt, mệt mỏi, đau đầu, giảm cảm giác, thay đổi tâm trạng, co giật, buồn ngủ, mất thăng bằng.

Da và tóc: Rụng tóc, phù mạch, hồng ban đa dạng nhiễm sắc, mày đay, mẩn đỏ, mẩn ngứa, viêm da bong vảy, móng sậm màu, nhạy cảm với ánh sáng, sạm da và niêm mạc, hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Nội tiết và chuyển hóa: Suy giáp.

Tiêu hóa: Chán ăn, ăn không ngon, thiểu sản men răng, ỉa chảy, nôn, viêm ruột, loét thực quản, viêm thực quản, viêm niêm mạc miệng, nôn, viêm tụy, viêm đại tràng giả mạc do tăng sinh Clostridium difficile.

Tiết niệu: Viêm quy đầu, viêm niệu đạo.

Huyết học: Giảm bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa acid, giảm số lượng bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm các dòng tế bào máu.

Gan: Tăng transaminase, viêm gan, suy gan, tăng bilirubin huyết, tắc mật, vàng da.

Thần kinh cơ và xương: Viêm khớp, đau khớp, cứng khớp, giảm cảm giác, rối loạn phát triển xương và răng.

Mắt: Nhìn mờ.

Thận: Suy thận cấp, tăng nitrogen phi protein huyết, viêm thận kẽ.

Hô hấp: Hen, co thắt phế quản, ho, khó thở, viêm phổi kẽ thâm nhiễm bạch cầu ưa eosin.

Hội chứng tự miễn: Điều trị dài ngày minocyclin có thể dẫn tới hội chứng lupus ban đỏ hệ thống do thuốc, viêm gan tự miễn, viêm mao mạch, bệnh huyết thanh.

Khác: Phản vệ, thiểu sản men răng, răng nhiễm sắc tố vàng hoặc nâu.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Viêm đại tràng giả mạc: Trường hợp nhẹ có thể hết khi ngừng thuốc, những trường hợp trung bình và nặng phải bù nước và điện giải, bổ sung protein, điều trị kháng sinh có hiệu lực với Clostridium difficile.

Hội chứng tự miễn: Trước khi điều trị thử nghiệm bằng test kháng thể kháng nhân, theo dõi test này trong quá trình điều trị để phát hiện sớm, ngừng minocyclin ngay khi chẩn đoán bệnh tự miễn do minocyclin.

Nhạy cảm với ánh sáng: Hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và ánh sáng nhân tạo có UVA/UVB trong thời gian điều trị bằng minocyclin.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Uống minocyclin với nhiều nước ở tư thế đứng hoặc ngồi để làm giảm nguy cơ kích ứng hoặc loét thực quản. Viên nén minocyclin cần uống xa bữa ăn (1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau bữa ăn); dạng viên nang, viên nang pellet và viên nén giải phóng kéo dài có thể uống được cùng bữa ăn. Viên nang pellet và viên nén giải phóng kéo dài phải nuốt cả viên, không được nhai, cắn hoặc bẻ viên thuốc. Các thuốc kháng acid, thuốc bổ sung calci, sắt, thuốc nhuận tràng có chứa magnesi và cholestyramin phải uống xa thời điểm uống minocyclin 2 giờ.

Liều lượng

Người lớn: Điều trị các nhiễm trùng liều ban đầu 200 mg, sau đó 100 mg/12 giờ. Có thể chia nhỏ liều: Ban đầu 100 - 200 mg, sau đó 50 mg/lần, 4 lần/ngày.

Trẻ em > 8 tuổi: Liều ban đầu 4 mg/kg, sau đó 2 mg/kg/12 giờ.

Liều điều trị trong một số trường hợp cụ thể:

Điều trị trứng cá: 50 mg/ lần, 2 - 3 lần/ngày. Có thể dùng dạng minocyclin giải phóng kéo dài 1 lần/ngày: 45 mg/ngày (cho bệnh nhân cân nặng 45 - 49 kg); 90 mg/ngày (cho bệnh nhân cân nặng 60 - 90 kg) hoặc 135 mg/ngày (cho bệnh nhân cân nặng > 90 kg).

Nhiễm Chlamydia hoặc Ureaplasma urealyticum: 100 mg/12 giờ trong thời gian ít nhất là 7 ngày.

Nhiễm lậu cầu không biến chứng: Liều ban đầu 200 mg, sau đó 100 mg/12 giờ trong ít nhất 5 ngày.

Viêm niệu đạo do lậu cầu: 100 mg/12 giờ trong 5 ngày.

Nhiễm Neisseria meningitidis không triệu chứng: 100 mg/12 giờ trong 5 ngày.

Nhiễm trùng do các vi khuẩn họ Nocardia: Liều thông thường minocyclin phối hợp với sulfonamid trong vòng 12 - 18 tháng.

Điều trị làm xơ màng phổi trong tràn dịch màng phổi do u màng phổi: Pha 300 mg minocyclin với 50 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% và bơm nhỏ giọt qua ống thông vào khoang màng phổi, sau đó kẹp ống lại và cuối cùng tháo dịch ra.

Viêm khớp dạng thấp: 100 mg/12 giờ trong 1 - 3 tháng.

Giang mai: 100 mg/12 giờ trong 10 - 15 ngày.

Nhiễm phẩy khuẩn tả: Liều ban đầu 200 mg, sau đó 100 mg/12 giờ trong thời gian 48 - 72 giờ.

Bệnh phong: Thể phong nhiều vi khuẩn không điều trị được bằng rifampicin: Minocyclin 100 mg/ngày phối hợp với các thuốc điều trị phong khác (clofazimin 50 mg/ngày, ofloxacin 400 mg/ngày) trong 6 tháng tấn công, tiếp theo 18 tháng duy trì bằng minocyclin 100 mg/ngày và clofazimin 50 mg/ngày. Đối với thể phong nhiều vi khuẩn không điều trị được bằng clofazimin: minocyclin 100 mg/lần/tháng phối hợp với ofloxacin 400 mg/lần/tháng và rifampicin 600 mg/lần/tháng trong 24 tháng. Thể phong ít vi khuẩn đơn tổn thương: 1 liều duy nhất rifampicin 60 mg, ofloxacin 400 mg và minocyclin 100 mg.

Điều trị nhiễm trùng quanh răng: Bơm minocyclin dạng gel giải phóng chậm 2% vào túi lợi.

Tương tác thuốc

Tránh sử dụng: Cùng với dẫn chất acid retinoic vì làm tăng áp lực nội sọ.

Tương tác dược lực học: Minocyclin làm ức chế hoạt động của prothrombin huyết tương, cần giảm liều các thuốc chống đông ở bệnh nhân đang dùng minocyclin.

Tương tự như các tetracyclin nói chung, tác dụng kìm khuẩn của monocyclin làm giảm tác dụng diệt khuẩn của penicilin, do đó tránh phối hợp 2 thuốc này.

Tương tác dược động học: Hấp thu minocyclin giảm do các thuốc kháng acid chứa calci, magnesi, kẽm và các chế phẩm chứa sắt, didanosin.

Tăng tác dụng/độc tính: Minocyclin có thể làm tăng tác dụng/độc tính của các chất ức chế thần kinh cơ, methoxyfluran, dẫn chất acid retinoic, các thuốc kháng vitamin K.

Giảm tác dụng: Minocyclin có thể làm giảm tác dụng của penicilin, vắc xin thương hàn, làm thất bại phương pháp tránh thai bằng thuốc. Các thuốc có thể làm giảm tác dụng của minocyclin là antacid, bismuth, sắt, quinacrin, muối kẽm.

Tương tác thức ăn: Uống thuốc cùng với sữa hoặc sản phẩm từ sữa, sản phẩm chứa sắt, calci có thể làm giảm hấp thu minocyclin.

Minocyclin cũng làm giảm hấp thu calci, sắt, magnesi và kẽm trong thức ăn.

Tương tác về xét nghiệm: Điều trị bằng minocyclin có thể gây nhiễu kết quả định lượng catecholamin trong nước tiểu bằng phương pháp huỳnh quang.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ phòng, từ 20 - 25 độ C, tránh ánh sáng và ẩm.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Biểu hiện của nhiễm độc gan.

Xử trí: Chưa có điều trị đặc hiệu. Ngừng thuốc và điều trị triệu chứng. Lọc máu ngoài thận không có hiệu quả.

Tên thương mại

Borymycin; Minolox-50; Zalenka.