Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu

10/07/2011 16:00
Do có sự trao đổi ion clo với acid mật mang điện âm tạo nên phức hợp nhựa gắn acid mật không hấp thu làm tăng thải acid mật qua phân; ức chế chu kỳ gan ruột

Dựa vào cơ chế tác dụng trên lipoprotein, thuốc được chia thành 2 nhóm chính:

- Làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid

- Làm giảm tổng hợp lipid.

Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid

Là những thuốc có tính hấp thụ mạnh, tạo phức với acid mật, làm giảm quá trình nhũ hóa các lipid ở ruột, dẫn đến giảm hấp thu và tăng thải lipid qua phân. Ngoài ra, các thuốc nhóm này gián tiếp làm tăng chuyển hóa cholesterol tạo thành acid mật thông qua sự thoát ức chế hydroxylase ở microsom gan (hydroxylase là enzym điều hòa tổng hợp acid mật từ cholesterol bị ức chế bởi acid mật), và làm tăng số lượng và hoạt tính LDL - receptor ở màng tế bào.

Cholestyramin

Là chất nhựa trao đổi ion, có tính base mạnh, không tan trong nước, uống hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa, nhưng không ảnh hưởng đến các enzym ở các đường tiêu hóa.

Do có sự trao đổi ion clo với acid mật mang điện âm tạo nên phức hợp nhựa gắn acid mật không hấp thu làm tăng thải acid mật qua phân; ức chế chu kỳ gan ruột của acid mật làm tăng sự tổng hợp acid mật từ cholesterol bởi sự thoát ức chế hydroxylase. Do giảm acid mật nên thuốc cũng làm giảm sự hấp thu sterol nguồn tổng hợp cholesterol..

Thuốc bắt đầu có tác dụng hạ LDL trong máu sau khi dùng 4 -7 ngày và tác dụng tối đatrong vòng 2 tuần. Trên hầu hết bệnh nhân, thuốc làm tăng triglycerid từ 5 - 20% so với trước khi điều trị, nhưng dần dần sẽ trở về giá trị ban đầu trong vòng 4 tuần.

Cholestyramin làm tăng HDL-cholesterol khoảng 5% và giảm LDL - cholesterol khoảng 10 - 35% tuỳ theo liều lượng, và được chỉ định tốt ở bệnh nhân tăng lipoprotein máu typ IIa.

Do tạo được phức với acid mật, nên thuốc có thể gây rối loạn đường tiêu hóa như: buồn nôn, đầy bụng, táo bón, hạ prothrombin. Ngoài ra do tính hấp thu mạnh, nên thuốc còn làm giảm hấp thu một số thuốc khi dùng cùng đường uống như: digitoxin, pheylbutazon, phenobarbital, clorothiazid, thuốc chống đông dẫn xuất c oumarin, thyroxin. Để tránh tương tác thuốc, những thuốc trên nên uống một giờ trước hoặc 4 giờ sau khi dùng cholestyramin.

+ Chế phẩm và liều dùng:

- Cholestyramin (Questran) gói bột 4g, uống 16 -32 gam trong 24 giờ chia làm 2 - 4 lần.

Colestipol

Là polyme của diethylpentamin và epiclohydrin, tan trong nước, hút ẩm rất mạnh. Tác dụng, cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn giống như cholestyramin.

Chế phẩm:

Colestipol (Colestid) gói 5 gam hoặc viên 1 gam, uống 10 - 30 gam/24 giờ, chia 2 - 4 lần. Thuốc được chỉ định trong tăng lipoprotein máu typ II.

Neomycin

Là kháng sinh nhóm aminoglycosid, uống làm hạ lipoprotein máu, đặc biệt là hạ LDL - cholesterol (không phụ thuộc vào tác dụng kháng khuẩn) và được chỉ định trong tăng lipoprotein máu typ IIa.

- Uống liều 0,5 - 2g/24 giờ.

- Tác dụng không mong muốn (xin đọc bài “Kháng sinh”).

.Ezetimib

Là thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột được dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với dẫn xuất statin trong trường hợp tăng cholesterol máu do chế độ ăn hoặc do di truyền với liều 10 mg /ngày. Khi dùng thuốc có thể gặp một số tác dụng không mong muốn như: ỉa chảy, đau bụng, đau đầu, phù mạch và phát ban. Không dùng thuốc cho trẻ em dưới 10 tuổi và người giảm chức năng gan .

Thuốc làm giảm tổng hợp lipid

Gồm những dẫn xuất của acid fibric ( bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat và gemfibrozil); dẫn xuất statin (pravastatin, simvastatin, lovastatin, rosuvastatin); acid nicotinic; probucol.

Các dẫn xuất acid fibric tăng hoạt tính lipoproteinlipase, các dẫn xuấ t statin có cấu trúc gần   giống   với   HMG-CoA   nên   ức   chế   cạnh   tranh   HMG -CoA-reductase (hydroxymethylglutaryl- CoA- reductase) làm giảm tổng hợp cholesterol, đồng thời cũng làm tăng sinh  LDL-receptor ở màng tế bào.

Acid nicotinic là một vitamin dùng để điều t rị bệnh Pellagra, nhưng cũng làm hạ
lipoprotein máu. Tác dụng này được thông qua bởi sự tăng sinh LDL -receptor và ức chế sự tích tụ AMP trong mỡ, tăng  hoạt tính triglyceridlipase làm giảm LDL -cholesterol.

Probucol có cấu trúc hóa học hoàn toàn khác với nh óm thuốc trên, cơ chế tác dụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh thuốc làm tăng chuyển hóa LDL-cholesterol không thông qua LDL-receptor vì ở người tăng lipoprotein máu có thiếu hụt LDL-receptor do di truyền, thuốc vẫn còn tác dụng. Có tác giả cho rằng probucol ngăn cản oxy hóa của acid béo và làm giảm khả năng tiếp nhập LDL của tế bào nội mô.

Acid nicotinic (Vitamin PP, Vitamin B3, Niacin)

Là vitamin tan trong nước, có nhiều trong gan, thịt, cá, rau, quả và ngũ cốc. Vi khuẩn ruột có thể tổng hợp một lượng nhỏ vitamin PP.

Ngoài vai   trò   NAD, NADP tham gia vào chuyển hóa protid, glucid và oxy hóa   trong chuỗi hô hấp tế bào ở các mô, acid nicotinic còn làm hạ lipoprotein máu rõ rệt. Sau 1 - 4 ngày điều trị, vitamin PP làm giảm triglycerid 20 - 80%. Đối với LDL-cholesterol, thuốc có tác dụng rõ sau 5 - 7 ngày. Sau 3 - 5 tuần điều trị thuốc có tác dụng tối đa. Cơ chế tác dụng của thuốc có thể do giảm sản xuất và tăng thải VLDL, ức chế phân huỷ lipid, giảm cung cấp acid béo cho gan, giảm tổng hợp triglycerid, giảm vận chuyển triglycerid, VLDL và giảm sản xuất LDL. Thuốc gây tăng HDL-cholesterol nhưng cơ chế chưa rõ ràng.

Khi thiếu hụt vitamin PP nặng sẽ gây bệnh pellagra có biểu hiện viêm da, ỉa chảy và rối loạn trí nhớ.

- Để giảm tác dụng không mong muốn đặc biệt là nóng bong ,ngứa nửa người trên   của thuốc, nên uống thuốc vào bữa ăn với liều tăng dần, khởi đầu 300 -600 mg chia làm 3 lần trong ngày sau 3- 4 tuần đó sẽ dùng liều duy trì 2-6 g/ngày. Một số tác giả khuyên nên uống aspirin 160 - 325 mg/24 giờ cũng có thể làm giảm tác dụng không mong muốn của acid nicotinic.

Thuốc được chỉ định trong tăng lipoprotein máu typ II, III, IV và V. Nên phối hợp với cholestyramin và colestipol trong điều trị sẽ giảm được liều l ượng và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. Ngoài ra, vitamin PP còn được chỉ định trong trường hợp thiếu máu và phụ nữ dùng thuốc tránh thai.

Dẫn xuất của acid fibric

Các thuốc nhóm này hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, gắn mạnh vào protein huyết và có tác dụng rất khác nhau trên lipoprotein máu, nhưng có cùng một cơ chế chung là tăng hoạt tính lipoprotein lipase ở trong tế bào đặc biệt là tế bào cơ, dẫn đến làm tăng thuỷ phân triglycerid  và tăng thoái hóa VLDL. Sự tăng HDL -cholesterol với cơ chế chưa rõ ràng.

Các chế phẩm fenofibrat (Lypanthyl), bezafibrat (Bezalip), gemfibrozil (Lopid) và ciprofibrat ( Lipanor) đang được ưu tiên lựa chọn sử dụng trong tăng triglyceride nhưng do còn có tác dụng trên LDL nên còn được dùng trong tăng lipoprotein t yp II, III, IV và V với liều lượng từ 200 mg-1200 mg tuỳ từng chế phẩm.Thuốc có rất ít tác dụng không mong muốn, tuy nhiên có thể gặp rối loạn tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi và đau cơ, tiêu cơ vân( đặc biệt ở người giảm chức năng thận), thiếu máu, tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm.

- Chống chỉ định giống nhau với tất cả các thuốc cùng nhóm:

+ Giảm chức năng gan, thận và sỏi mật.

+ Người có thai, cho con bú, trẻ em dưới 10 tuổi.

Dẫn xuất statin

Các thuốc nhóm này ức chế HMG-CoA nên làm giảm LDL-cholesterol từ 25-45% tuỳ theo từng thuốc và liều lượng. Tác dụng hạ triglycerid kém hơn dẫn xuất acid fibric nên được lựa chọn ưu tiên trong những trường hợp tăng cholesterol máu đặc biệt typ II, III, IV và V.

Do đi qua được rau thai và sữa nên thuốc không dùng cho người có chức năng gan, thận giảm nặng, phụ nữ có thai và cho con bú, trẻ em dưới 18 tuổi vì thuốc có thể gây bất thường ở  xương của súc vật thí nghiệm . Dùng lâu dài thuốc gây tăng transaminase gấp 3- 4 lần bình thường, ngừng thuốc enzym lại trở về bình thường. Khi điều trị cần theo dõi chức năng gan và creatinin phosphokinase.

+ Thuốc có tác dụng không mong muốn giống nhau:

- Đau cơ, tiêu cơ vân, sẩn ngứa, đau đầu, chóng mặt, rối loạn tiêu hóa và tăng caotransaminase trong máu.

- Các thuốc trong nhóm được tóm tắt trong bảng 30.1.

Probucol (Lorelco, Lurselle)

Có cấu trúc hoàn toàn khác với các thuốc đã nêu t rên. Rất tan trong lipid nhưng hấp thu kém. Thức ăn làm tăng sự hấp thu thuốc. Do tan trong lipid, nên thuốc đọng lại lâu trong cơ thể. Sau khi ngừng thuốc 6 tháng, nồng độ thuốc chỉ giảm 80% so với nồng độ tối đa trong máu. Thuốc làm hạ LDL-C thất thường, không làm hạ triglycerid. Thuốc gây hạ HDL-cholesterol mạnh và kéo dài nên nó chỉ được lựa chọn trong điều trị sau các thuốc khác.

Probucol là chất chống oxy hóa mạnh nên có tác dụng chống xơ vữa mạnh ở súc vật thí nghiệm.

Khi dùng thuốc có thể gặp một số tác dụng không mong muốn: ỉa chảy, đầy bụng, đau bụng, buồn nôn.

Không dùng thuốc ở những bệnh nhân mới bị nhồi máu cơ tim, có khoảng QT C kéo dài, phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em dưới 18 tuổi, đang dùng các thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I, III, chống trầm cảm loại 3 vòng, dẫn xuất phenothiazin.

- Viên 250 mg, ngày uống 500mg chia 2 lần.

D-Thyroxin

D-Thyroxin là đồng phân quay phải của L -Thyroxin mất một số tác dụng của hormon tuyến giáp, nhưng lại có tác dụng hạ lipoprotein máu mạnh do tăng chuy ển cholesterol thành acid mật và tăng thải sterol qua phân.

Được chỉ định cho trẻ em có lipoprotein máu cao. Không dùng cho người có bệnh tim vì dễ có cơn nhồi máu cơ tim và cơn đau vùng trước tim. Liều khởi đầu 1mg, sau đó tăng dần, tối đa 4-8 mg/24 giờ. Với liều này, không thấy có phản ứng có hại.

Các acid béo không no đa trị họ omega 3

Trong dầu một số loại cá đặc biệt là cá hồi, cá ngừ, cá trích, cá thu có chứa một số acid béo không no đa trị họ Omega 3 có tác dụng làm giảm triglycerid và VLDL nh ưng ít ảnh hưởng đến LDL và HDL-cholesterol trong máu. Có 2 acid béo không no họ Omega 3 hay dùng là:

-Omega-3-acid ethylesters: 1 gam biệt dược Omacor  90% omega -3-acid ethylesters chứa 46% acid eicosapentaenolic(EPA) , 38 % acid docosahexaenoic (DHA) và 4 mg α - tocopherol.

-Omega-3-marin triglyceride: 1 gam biệt dược Maxepa chứa170 mg acid

eicosapentaenolic(EPA), 115 mg acid docosahexaenoic (DHA) và dưới 100 đơn vị vitamin A và 10 đơn vị vitamin D.

Liều lượng các chế phẩm xin xem tờ hướng dẫn sử dụng thuốc.

Để hạn chế sự tăng và giúp hạ triglycerid và các lipoprotein máu, nên tăng cường ăn cá, đặc biệt là cá hồi, cá thu, cá ngừ, cá trích trung bình 30g/ngày hoặc 3 lần/tuần.

Một số thuốc điều trị rối loạn lipoprotein mới

- Hai thuốc mới đang được thử nghiệm trên lâm sàng pha II và III ở người có rối loạn lipoprotein máu:

+  BMS-201038 là chất ức chế microsomal triglycerid transfer protein làm giảm sự vận chuyển triglycerid và các lipid không phân cực đến apolipoprotein và giảm sự bài tiết triglycerid từ ruột dẫn đến giảm triglycerid và VLDL -cholesterol.

+  Avasimibe : thuốc ức chế ACAT1 và ACAT2(cholesterol acyltransferase) làm giảm sự ester hoá cholesterol ở gan, ruột, đại thực bào và giảm tổng hợp acid mật thông qua sự cảm ứng hydroxylase gây nên giảm chylomicron, VLDL, LDL -cholesterol và triglycerid.