Bệnh học xơ cứng bì

Định nghĩa

Xơ cứng bì là bệnh có tổn thương toàn  bộ tổ chức  liên kết, với tổn thương ở nhiều  cơ quan khác nhau đặc trưng bằng các tổn thương ở động mạch, mao mạch nhỏ  gây xơ cứng và làm tắc nghẽn các mạch máu ở da, ống tiêu hoá, tim, phổi, thận và các cơ quan khác nhau.

Tổn thương da thường khu trú, tại đó xuất  hiện sự tăng sinh nhiều chất tạo keo ở tổ chức liên kết dưới da. Tổn thương nội tạng là điều kiện tiên lượng.

Phân  loại

Thể tổn thương da lan toả

Hội chứng Raynaud ít nhất  có 1 năm trước khi  có tổn thương da.

Tổn thương da ở gốc chi và thân mình.

Hay  gặp và có khi  có rất sớm các dấu hiệu sau:

Tổn thương tổ chức  kẽ của phổi.

Suy  thận.

Tổn thương dạ dày - ruột một cách lan tỏa.

Tổn thương cơ tim.

Giãn và phá huỷ các mao mạch. 

Thể tổn thương khu trú

Có hội chứng Raynaud từ nhiều năm trước.

Tổn thương da khu trú ở đầu ngón (từ ngón tay  lên đến cổ tay hoặc từ ngón chân đến đầu gối), đôi khi cứng da khu trú ở vùng dưới xương đòn).

Có nguy cơ tăng áp lực động mạch phổi muộn.

Có hoặc không có các biểu hiện sau:

Tổn thương tổ chức kẽ của phổi.

Đau dây thần kinh tam thoa.

Xơ hoá và dãn các mao mạch ở tổ chức dưới da.

Hội chứng CREST: bao gồm 4 dấu hiệu là:

Hội chứng Raynaud.

Vôi hoá.

Xơ cứng ngón chi.

Giãn mạch và xơ cứng  thực quản.

Dịch tễ học

Là  bệnh hiếm gặp, tần suất  gặp thay đổi  giữa các nghiên cứu. Nhưng người ta nhận  thấy rằng tại Mỹ có từ 2,3 đến 16 trường hợp phát hiện mới trong 1 triệu dân mỗi năm.

Bệnh bắt đầu thường từ 40 - 50 tuổi, ở nữ xuất hiện sớm hơn khoảng 30-39 tuổi. Trước tuổi 20, người ta gặp với tỷ lệ 10% các trường hợp nghiên cứu. Tỷ lệ tử vong hàng  năm trung bình ở Mỹ khoảng 2,1 đến 2,8 trường hợp trên 1 triệu dân. Tỷ lệ này thay đổi tuỳ theo tuổi.

Phần lớn bệnh nhân tử vong có thời gian tiến triển trung bình 5 năm.

Đây là thời gian cho một quá trình tổn thương nội tạng tiến triển.

Cơ chế bệnh sinh

Xơ cứng  bì là bệnh có cơ chế phức  tạp. Tuy nhiên từ nhiều cơ chế đã biết qua  nghiên cứu về sự tham gia của nhiều loại tế bào, về nhiều phân tử (kháng thể, hoạt chất trung gian)…Người  ta đã mô hình hoá cơ chế bệnh sinh của xơ cứng bì.

Bệnh lý về chất tạo keo

Tăng lượng chất tạo keo ngoài tế bào như proteoglycan, fibronectin, laminin…tạo nên các tổn thương về giải phẫu bệnh học cơ bản của xơ cứng bì, đó là xơ cứng da và dầy da.

Nghiên cứu qua  kính hiển vi điện tử người ta nhận thấy xuất hiện sự tích tụ của các  sợi fibrin xen với các sợi tạo keo. Điều này làm biến đổi cấu trúc của  da do tăng lắng đọng và bám dính.

Bệnh lý tổn thương mạch máu

Trong xơ cứng bì, tổn thương các mạch máu có kích cỡ nhỏ (50 - 500 micron). Hội  chứng Raynaud rất hay gặp  (90 - 95% số  bệnh nhân), đây được coi là sự tổn thương vi mạch chủ yếu trong xơ cứng  bì.

Có sự tăng sinh các tế bào nội mô, làm dày tổ chức trung mô, xơ hoá thứ phát và lắng đọng chất tạo keo gây ra tắc vi mạch do hẹp lòng mạch nhỏ.

Thoái hoá nhân và hoại tử nhân các tế bào nội  mạch.  Mất đi tình trạng liên kết chặt chẽ của thành mạch. Tăng quá trình thẩm thấu thành mạch gây ra phù, thâm nhiễm tế bào viêm.

Bệnh lý hệ miễn dịch

Các tế bào của hệ miễn dịch như lympho, đại thực bào và các cytokin khác nhau đều tham gia trong cơ chế tổn thương của mạch máu và tổ chức liên kết.

Phối hợp với các tổn thương về gen riêng biệt tác động một cách gián tiếp bằng cách kích thích các nguyên bào sợi và các tế bào nội mô.

Trung tâm tổn thương da là sự thâm nhiễm các tế gào T- CD4 và T - CD8, nhiều nhất  ở vùng xung quanh mạch máu và thần kinh.

Kích thích các tế bào lympho B sản xuất một lượng lớn kháng thể, chủ yếu là các tự kháng thể.

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa vào các tiêu chuẩn lâm sàng của Hội Khớp Hoa Kỳ (ARA) đối với xơ cứng bì hệ thống.

Tiêu chuẩn chính

Xơ cứng da vùng chi: da căng cứng, dày, ấn không lõm.

Tiêu chuẩn phụ

Cứng ngón chi: cứng các ngón tay hoặc chân, hạn chế gấp, duỗi  các ngón tay.

Chậm lên sẹo vùng da ngón chi.

Xơ phổi vùng đáy.

(Lưu ý: Để chẩn đoán bệnh xơ cứng bì cần có 1 tiêu chuẩn chính và  2 tiêu chuẩn  phụ).

Triệu chứng lâm sàng thường gặp

Hiện tượng Raynaud

Gặp ở 95% các trường hợp bệnh nhân XCB và 4% đến 5% trong dân cư.

Là dấu hiệu có trước từ vài tháng hoặc vài năm trước khi có xơ cứng bì. Tiến triển một cách âm thầm.

Đây là rối loạn quá trình vận mạch ở đầu chi do tác động của lạnh và tiến triển trong 3 giai đoạn.

Giai đoạn đầu trong vài phút, xảy ra nhanh ở một hoặc nhiều ngón của hai bàn tay  làm đầu ngón trắng, lạnh và giảm cảm giác. Đây là giai đoạn cần cho chẩn đoán.

Giai đoạn 2: Vùng chi tím lại và đau do ứ trệ máu ở hệ tiểu tĩnh mạch.

Giai đoạn 3: Bàn tay trở lại hồng do giãn nở các mao quản. Bàn tay trở nên nóng hơn.

Hiện tượng Raynaud ngày càng xuất hiện nhiều, mau hơn và rõ nét hơn cùng với quá trình tiến triển của bệnh. Giai đoạn nặng bàn tay luôn lạnh, tím và giảm cảm giác.

Tổn thương da và niêm mạc (da, niêm mạc, móng) trải qua 3 giai đoạn: phù, cứng  , teo da, mất các nếp trên da.

Da vùng trán, quanh mắt phẳng, mất nếp nhăn, môi mỏng căng, khuôn mặt vô cảm.

Da cứng ở vùng ngón, dày lên tạo thành mảng da khô, dính sát vào lớp sâu làm hạn  chế gấp duỗi, giảm tiết mồ hôi, rụng lông, móng khô cứng, gẫy và có khía. Nhiều khi  có teo da rõ ở ngón.

Loét và hoại tử đầu ngón do loạn dưỡng và tắc mạch, đôi khi phải tháo đốt ngón đối với trường hợp nặng và đau. Loét có thể gặp ở các vùng da khác do loạn dưỡng.

 Loét miệng, áp xe răng lợi cũng là dấu hiệu hay gặp. Hạn chế mở miệng do cứng, có hình khía da quanh miệng.

Xuất  hiện vùng mất sắc tố trên da (30%), đôi khi xuất hiện vùng calci hoá dưới da ở đầu ngón hoặc vùng da cẳng tay, cổ, đầu gối. Sự lắng đọng calci này không làm thay đổi màu da, tuy nhiên có mật độ chắc, không đều và có thể có loét.

Tổn thương hệ tiêu hoá

Bảng. Bệnh lý hệ tiêu hóa trong xơ cứng bì.

Tổn thương thận

Là nguyên nhân tử vong của  XCB . Các  tổn thương thường là:

Suy  thận cấp (gặp với tần suất  từ 15 - 20%).

Protein  niệu đơn thuần kèm tăng HA, thiếu máu.

Tổ chức  học của  thận  tổn thương có các biểu hiện sau:

Quá sản  lớp nội  mạch các  động mạch liên thuỳ.

Hoại tử dạng fibrin tại các  tiểu động mạch.

Tăng sinh các  tế bào màng  đáy cầu thận.

Có  thể phát hiện  sự  lắng đọng  của  C3a  và  IgM  bằng  phương pháp miễn dịch huỳnh quang trên thành mạch máu tổn thương gây ra thiếu máu cục  bộ  tại các vùng vỏ  thận, gây xơ hoá đơn vị  cầu thận. Tổn thương thường lặng lẽ, âm thầm, nhưng tiên lượng rất nặng. Suy  thận là nguyên nhân chính gây tử vong.

Nguyên nhân của  tổn thương thận  chủ  yếu là do giảm  thể tích máu đến thận, một mặt  do xơ cứng  động  mạch  thận đặc  biệt  các  mạch  máu  nhỏ, mặt khác có sự  bài  tiết renin tại tổ chức  cận cầu thận gây co mạch và giảm  lưu lượng tại thận.

Tổn thương phổi

Xơ phổi do xơ hoá tổ chức kẽ là biến chứng hàng đầu trong xơ cứng  bì. Biểu hiện  khó thở khi gắng sức, ho khan không khạc đờm, giảm rì rào phế nang ở đáy phổi.

X quang phổi cho thấy hình ảnh “lưới”  ở giai đoạn đầu, sau đó xuất hiện các nốt mờ xen lẫn, tập trung ở vùng rốn phổi trải dài xuống đáy phổi. Đôi khi xuất hiện hình ảnh bọng khí do dãn phế nang.

Chụp cắt lớp phổi cho thấy rõ tổn thương ở giai  đoạn sớm khi hình ảnh X quang còn trong giới hạn bình thường.

Thăm dò quá trình thông khí phổi cho phép phát hiện sớm dấu hiệu xơ tổ chức kẽ của phổi, trước khi có dấu hiệu trên X quang phổi, quá trình xơ phổi sẽ gây ra thông khí hạn chế (giảm các thể tích khí của  phổi).

Tăng áp lực động mạch phổi: đo áp lực động mạch phổi là cần thiết trong các trường hợp xơ cứng bì. Đây là biến chứng muộn và là nguyên nhân tử vong.

Tổn thương tim

Dấu hiệu lâm sàng  không đặc hiệu cho riêng xơ cứng bì đó là khó thở gắng sức, hồi  hộp, tức ngực, tím môi và đầu chi.

Tổn thuơng tim hay gặp gồm:

Viêm màng ngoài  tim có thể cấp hoặc tiến triển mạn tính. Đối với thể mạn tính thường không có triệu chứng, chỉ phát hiện trên siêu âm tim…Có thể kèm theo tràn dịch màng ngoài tim với số lượng vừa hoặc nhiều.

Bệnh cơ tim trong xơ cứng bì rất hay gặp do rối loạn tuần hoàn vi mạch của động mạch vành nuôi dưỡng cơ tim. Do quá trình xơ cứng mao mạch, co thắt, hẹp mao  mạch gây giảm quá trình tưới máu của cơ tim. Tình trạng này được cải thiện khi điều trị bằng các thuốc chẹn calci như nifedipin.

Rối loạn dẫn truyền tự động gây ra các rối loạn về nhịp, bloc nhánh, bloc nhĩ thất.

Tổn thương xương và khớp

Gặp từ 45% - 90% các bệnh nhân bị xơ cứng bì hệ thống tiến triển. Các biểu hiện ở xương khớp đôi khi là dấu hiệu đầu tiên của bệnh:

Đau, viêm nhiều  khớp đối xứng, cứng khớp vào buổi sáng làm người ta thường nghĩ đến viêm khớp dạng thấp.

Thường đau, viêm ở các khớp đốt, bàn ngón, cổ tay, khớp gối, có thể kèm theo sưng,  nóng, đỏ.

Viêm bao hoạt  dịch tại khớp đau, tràn dịch khớp, thâm nhiễm nhiều tế bào đơn nhân và lympho.

Hạn chế vận động, có cảm giác co cứng khi vận động. Điều này đôi khi còn do cứng  da làm nặng thêm.

Trên phim X quang khớp người ta có thể quan sát thấy dày lên của phần mềm quanh khớp, hẹp khớp, loãng xương, huỷ đầu xương trong khớp.

Tổn thương cơ

Bắt đầu bằng đau cơ tăng dần lên.

Tăng vừa phải các men cơ trong huyết thanh, đây là dấu hiệu rất có ý nghĩa.

Sinh thiết cơ tìm thấy xơ hoá tổ chức kẽ, giảm đường kính các sợi cơ, giảm số lượng mao mạch trong tổ chức cơ. Tuy nhiên sinh thiết cơ không phải là thủ thuật được khuyên dùng vì sau sinh thiết có hiện tượng chậm quá trình lên sẹo ở bệnh nhân xơ cứng bì.

Tổn thương hệ nội tiết

Có thể gặp suy tuyến giáp hoặc cường giáp.

Tìm thấy kháng thể kháng giáp ở những bệnh nhân suy giáp.

Suy tuyến cận giáp do xơ hoá tuyến gây ra.

Teo tuyến thượng thận được mô tả trong xơ cứng bì có thể do quá trình điều trị bằng  corticoid kéo dài hoặc do chính xơ cứng bì gây ra.

Tổn thương thần kinh

Có thể gây tổn thương dây tam thoa với các triệu chứng: dị cảm, đau đối xứng do tổn  thương hai nhánh dưới của dây thần kinh này. Thường không có rối loạn vận động.

Có  thể có tổn thương hệ thần kinh trung ương, rối loạn tâm thần kèm theo. Người ta cũng mô tả đến các dấu hiệu tổn thương thần kinh ngoại biên. Các tổn thương thần kinh càng nặng lên khi có sự giảm vitamin B12 do quá trình kém hấp thu, calci hoá trong tuỷ hoặc chèn ép tuỷ.

Tổn thương hệ thần kinh tự động rất hay gặp trong các tổn thương ở dạ dày và ruột gây ra rối loạn về nhu động của dạ dày và ruột.

Xét nghiệm

Các kháng thể kháng nhân trong xơ cứng bì

Người ta phát hiện được một số kháng thể kháng nhân như:  Anti  - Histone trong xơ cứng bì, tuy nhiên việc xác định hiệu giá trong chẩn đoán bệnh còn cần được nghiên cứu  nhiều.

Các xét nghiệm khác

Hội chứng viêm trên xét nghiệm:  tăng tốc độ máu lắng, tăng gamma globulin, tăng ferritin, tăng CRP.

Thiếu máu, thông thường là thiếu máu hồng cầu nhỏ, nhược sắc, đôi khi có thiếu máu tan máu tự miễn.

Sinh thiết da cho thấy hình ảnh tăng sinh các nguyên bào sợi, chất  tạo keo, dầy thành mao mạch dưới da, tổn thương lớp tế bào nội mô, hình ảnh tắc vi mạch, thâm nhiễm các tế bào viêm xung  quanh mạch máu.

Tiến triển và tiên lượng

Tiến triển của xơ cứng bì hệ thống rất khác nhau và khó  nhìn thấy trước được. Tiên lượng chung phụ thuộc vào mức độ tổn thương nội  tạng. Yếu tố tiêu lượng xấu là mức độ tổn thương thận và tim, nó còn phụ thuộc vào sự lan toả nhanh chóng của  tổn thương da.

Yếu tố tiêu lượng bệnh được đề cập nhiều đó là tổn thương phổi với FEV1 < 70% so với giá trị lý thuyết và các dấu hiệu xuất hiện sớm của viêm màng ngoài tim hoặc rối loạn sắc tố da ngay ở lần đầu khám bệnh.

Chẩn đoán phân biệt

Có nhiều tổn thương cứng da rất gần với tổn thương da trong xơ cứng bì.

Cứng da phù niêm

Bệnh hiếm gặp, với một số đặc điểm sau:

Lắng đọng nhiều các phân tử mucopolysacarid ở lớp thượng bì, trung bì.

Gia tăng nhiều nguyên bào sợi tại tổ chức dưới da.

Có nhiều sẩn có đường kính 2 - 3mm ở da cổ tay, mặt mu tay, cánh tay và mặt. Thường phối hợp với cứng da toàn thể.

Chẩn đoán dựa vào sinh thiết da.

Teo cứng da bẩm sinh

Hội chứng Werner: bệnh có tính gia đình. Xuất hiện teo da thể giống xơ cứng bì, teo  cơ, đục thuỷ tinh thể hai bên, phối hợp các bệnh lý về động mạch. Trên da có nhiều vết loét, loạn dưỡng ở chân hay phối hợp với loãng xương và đái tháo đường.

Các bệnh phối hợp

Hội chứng Gougerot - Sjửgren: thường gặp với tỷ lệ thấp 1,4 - 7,8%, người bệnh  thường có phì đại tuyến mang tai, giảm tiết dịch nước bọt. Tại tuyến có thâm nhiễm các tế bào lympho.

Viêm da cơ: Tổn thương cơ kèm với xơ cứng bì là rất hay gặp. Thông thường có tăng men cơ (CK, CKMP,  GOT, GPT…). Trên lâm sàng có hiện tượng yếu cơ, rối loạn điện cơ, có biểu hiện viêm cơ khi sinh thiết cơ. Đôi khi  còn có biểu hiện lâm sàng của  viêm da cơ.

Lupus ban đỏ: Trong bệnh lý này cũng hay gặp các triệu chứng chung của xơ cứng bì  như đau cơ đau khớp. Tuy nhiên kháng thể kháng ADN gặp trong lupus ban đỏ hệ thống với tần suất cao hơn.

Hội chứng Shapr:  là hội chứng bao gồm các dấu hiệu của hội chứng Raynaud, ngón tay cứng, đau khớp không biến dạng và viêm cơ, trong huyết thanh xuất hiện kháng thể kháng nhân hoà tan typ  anti - RNP với hiệu giá cao, kháng thể này ít có trong xơ cứng bì.

Điều trị toàn thân

Không dùng thuốc

Cai thuốc lá nhằm chặn quá trình tác động đến phổi và mạch máu.

Tập luyện thể lực hàng ngày, đặc biệt tập thở thường xuyên nhằm cải thiện thông khí của phổi.

Xoa bóp, phục hồi chức năng bằng các phương pháp tắm nóng, bọc paraffin nhằm phục hồi vận động, tránh co cứng cơ, chống teo cơ, tăng cường tuần hoàn mao  mạch nơi tổn thương.

Corticoid theo đường toàn thân

Làm thay đổi cấu trúc sợi tạo keo.

Giảm phản ứng viêm tại da, khớp, cơ và phổi.

Điều trị trong những thể xơ cứng bì có kèm viêm đa cơ, viêm da cơ, lupus ban

đỏ và trong những thể nặng của xơ cứng bì khu trú.

Corticoid không phải là phương tiện chủ yếu nhằm điều trị các tổn thương nội tạng nặng và góp vào việc quyết định tiên lượng của xơ cứng bì.

Liều dùng hàng ngày 0,5 - 1mg/kg/24, giảm liều sau đó.

Corticoid tại chỗ

Mỡ Dermovat hoặc Betamethason bôi trên da 1 lần/24h trong thể tổn thuơng da không nặng và không quá sâu.

D - penicillamin

Là thuốc điều trị viêm khớp dạng thấp, cũng  có thể sử dụng điều trị xơ cứng bì. Nó ức chế quá trình tổng hợp chất tạo keo của tổ chức liên kết. Liều dùng hàng ngày từ 300-600mg. Thời gian có thể đến 6 tháng. Người ta có thể phối  hợp với corticoid  trong điều trị xơ cứng bì.  Tác dụng không mong muốn hay gặp khi dùng D- penicillamin là rối loạn tiêu hoá, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, loạn sản tuỷ, suy thận, nhược cơ và dị ứng với các thành phần của thuốc.

Methotrexat

Được sử dụng với mục đích ức chế sản xuất các chất tạo keo từ các nguyên bào sợi. Người ta nhận thấy sự cải thiện có ý nghĩa về mức độ tổn thương da, diện tích tổn thương da, sự cải thiện nhu động của thực quản và hội chứng Raynaud. Ngoài ra thay huyết tương phối hợp với cyclophosphamid cũng được đề cập đến trong điều trị xơ cứng bì toàn thể.

Điều trị tuỳ theo một số tổn thương

Điều trị hội chứng Raynaud:

Chủ yếu là điều trị tổn thương mạch máu ngoại vi, ngăn chặn quá trình sản xuất quá nhiều tổ chức sợi và chất tạo keo.

Đối với thể nhẹ:

Nên tránh tiếp xúc lạnh, tránh chấn thương dễ gây loét.

Tránh dùng các thuốc dễ gây hội chứng Raynaud hoặc làm cho nó nặng lên: Thuốc chẹn beta, casein, nicotin, cocain và các thuốc co mạch khác.

Vệ sinh da tránh loét, tránh bội nhiễm. Đối với các thể loét nặng có thể dùng mỡ kháng sinh tại chỗ. Khi tay bị ẩm cần được làm khô.

Dùng mỡ nitroglycerin (Lenitral) trên vùng da ở ngón tại vị trí hai cạnh bên của ngón nơi có động mạch nhỏ đi qua nhằm làm giãn mao mạch, cải thiện sự tưới máu đến ngón chi.

Đối với thể nặng: 

Ức chế kênh calci được dùng phổ biến và có hiệu quả:  Nifedipin từ 20mg đến 80mg/ngày trong thời gian dài. Biến chứng hay gặp là giảm trương lực cơ tâm vị nên gây trào ngược thực quản, dạ dày vì vậy cần phối hợp thêm thuốc anti - H2.

Aspirin được dùng nhằm chống ngưng tập tiểu cầu.

Điều trị khớp:

Giảm đau, chống viêm không steroid hoặc liều thấp của corticoid (≤ 5-10mg/ngày).

Vận động liệu pháp, vật  lý trị liệu, chỉnh hình thay thế nếu biến dạng nặng và hạn chế vận động.

Tổn thương tim:

Các thuốc chẹn kênh calci làm cải thiện rõ nét sự  tưới máu cho cơ tim do giảm co thắt mạch máu nhỏ.

Cortiroid được dùng trong tràn dịch hoặc niêm màng  ngoài tim phối hợp.

Điều trị ở bộ máy tiêu hoá:

Điều trị tổn thương thực quản là chủ yếu:

Dùng thuốc kháng acid rất có hiệu quả trong tổn thương niêm mạc thực quản.

Ăn bữa nhỏ, nhiều bữa.

Primperan được dùng trong việc cải thiện vận động thực quản.

Điều trị cơn co mạch thận:

Đây là tổn thuơng cấp tính dễ gây tử vong. Có thể điều trị bằng propranolon kèm thêm các thuốc chống đông máu. Giảm huyết áp bằng  thuốc ức chế men chuyển.

Nhóm thuốc captopril (Lopril) có hiệu quả trong điều trị co mạch thận và tăng áp động mạch phổi trong xơ cứng bì.

Điều trị các biểu hiện ở phổi:

Không có điều trị thật hiệu quả cho xơ phổi. Tổn thương thường nặng dần và khó hồi  phục, trong thể nhẹ có thể dùng D - pénicillamin, với thể nặng dùng methotrexat.

Với các  thuốc corticoid, D - penicillamin và các thuốc ức chế miễn dịch cải thiện được dung tích sống trên thăm dò chức năng hô hấp.

Trong trường hợp xơ phổi có thể dùng corticoid 20mg/24h sau đó giảm liều và 125mg methotrexat trong 3 tháng.