Các cytokin trung gian và điều hòa miễn dịch thu được

2012-10-30 10:29 AM
Mặc dù lúc đầu người ta phát hiện ra IL 2, như là một yếu tố phát triển tế bào T, nhưng thật ra IL 2 có nhiều chức năng trong đáp ứng miễn dịch thu được.

Biên tập viên: Trần Tiến Phong

Đánh giá: Trần Trà My, Trần Phương Phương

Đây là những cytokin làm trung gian cho sự tăng sinh và biệt hóa của lymphô bào sau khi nhận diện kháng nguyên trong giai đoạn hoạt hóa; đồng thời chúng cũng trung gian cho sự hoạt hóa của những tế bào hiệu quả được chuyên môn hóa trong giai đoạn hiệu quả của đáp ứng miễn dịch thu được. Việc sản xuất cytokin là một trong những đáp ứng chính của tế bào lymphô T đối với kháng nguyên. Nhiều loại vi sinh vật và kháng nguyên khi tiếp xúc với cơ thể thì khởi động tế bào T giúp đỡ CD4+ để chuyển chúng thành các tiểu quần thể tế bào hiệu quả khác nhau đó là Th1 và Th2. Các tiểu quần thể này sản xuất các loại cytokin khác nhau và thực hiện những chức năng khác nhau. Trong phần này chúng tôi chỉ đề cập đến 2 cytokin chủ yếu là IL-2 và interferon-γ (IFN-γ).

IL-2

IL-2 là một yếu tố phát triển đối với lymphô T và chịu trách nhiệm phát triển clôn tế bào T sau khi nhận diện kháng nguyên.. Vì lý do này, IL-2 lúc đầu có tên là yếu tố phát triển tế bào T. IL-2 được sản xuất ra chủ yếu tác động lên chính bản thân tế bào đó.

Nguồn gốc, cấu trúc, thụ thể

IL-2 được sản xuất phần lớn bởi tế bào T CD4+ và một ít bởi tế bào T CD8+. Sự hoạt hóa tế bào T bởi kháng nguyên và các đồng kích thích sẽ tạo ra sự sao chép gen IL-2 cũng như tổng hợp và tiết cytokin này. IL-2 được sản xuất trong thời gian ngắn với số lượng ít sau 6-8 giờ được hoạt hóa.

IL-2 được tiết ra là một glycoprotein có trọng lượng 14-17 kD, cuộn thành một cấu trúc có 4 vòng xoắn α.

Sự bộc lộ thụ thể chức năng của IL-2 được thúc đẩy bởi kích thích kháng nguyên, do đó tế bào T nào nhận diện kháng nguyên thì sẽ tăng sinh ưu tiên khi đáp ứng với IL-2 được sản xuất trong đáp ứng miễn dịch thu được. Thụ thể IL-2 (IL-2R) cấu tạo bởi 3 protein không đồng hóa trị có tên là α, β, và γ. Các chuỗi α và β tham gia vào liên kết với cytokin; các chuỗi β và γ thì tham gia vào dẫn truyền tín hiệu; còn bản thân IL-2 gắn với chuỗi α đơn thuần có ái lực rất thấp và không dẫn đến hiệu quả sinh học nào rõ ràng.

Hoạt tính sinh học

Mặc dù lúc đầu người ta phát hiện ra IL-2 như là một yếu tố phát triển tế bào T, nhưng thật ra IL-2 có nhiều chức năng trong đáp ứng miễn dịch thu được.

 IL-2 do tế bào T tiết ra khi nhận diện kháng nguyên chịu trách nhiệm về việc tăng sinh tế bào đặc hiệu kháng nguyên. Khi tiếp xúc với IL-2, tế bào T cho thấy có tăng vọt nồng độ các cyclin dẫn đến hoạt hóa nhiều loại kinase. Các kinase này phosphoryl hóa và hoạt hóa nhiều protein của tế bào để các protein này kích thích tế bào chuyển từ dạng G1 sang dạng S của chu kỳ phân bào. Ngoài ra, IL-2 còn làm giảm p27 là chất ức chế đối với hoạt động của các phức hợp cyclin-kinase do đó thúc đẩy quá trình tổng hợp cyclin. IL-2 làm tăng thời gian sống của tế bào bằng cách khởi động protein Bcl-2 là chất chống kiểu chết tế bào tự nhiên (apoptosis). Tác dụng của IL-2 chủ yếu là lên chính tế bào tiết ra nó, nhưng cũng có phần nào tác động vào các tế bào bên cạnh.

Hoạt tính sinh học của IL-2.

Hình. Hoạt tính sinh học của IL-2.

IL-2 kích thích sự tăng sinh và biệt hóa của lymphô bào T và B và tế bào NK. IL-2 cũng có chức năng ức chế đáp ứng miễn dịch (ví dụ chống lại tự kháng nguyên) bằng cách tạo ra hiện tựơng chết lập trình của tế bào T qua trung gian của Fas và kích thích hoạt tính của tế bào T điều hòa.

IL-2 tăng cường sự tăng sinh và biệt hóa tế bào. Nó kích thích sự phát triển của tế bào NK và tạo ra cái gọi là giết tế bào do lymphô bào hoạt hóa (Lymphokine-activated killer, LAK). IL-2 tác động lên tế bào B trên cả hai khía cạnh: kích thích phát triển và tăng tổng hợp kháng thể.

IL-2 tạo ra cái chết lập trình của tế bào T được kháng nguyên hoạt hóa. Sự kích thích lặp đi lặp lại của tế bào T CD4+ với sự hiện diện của IL-2 làm cho các tế bào này nhạy cảm với cái chết lập trình qua con đường Fas. Điều thú vị là một cytokin có thể vừa kích thích tế bào T sống và tăng sinh nhưng đồng thời cũng gây ra cái chết cho tế bào. Hình như nếu một đáp ứng miễn dịch có xu hướng tồn tại lâu dài và tế bào T tiếp xúc với lượng IL-2 ngày càng tăng thì có khả năng chết theo kiểu lập trình và dẫn đến chấm dứt đáp ứng này. IL-2 còn có thể kích thích phát triển tế bào T điều hòa để làm dừng đáp ứng.

Interferon-γ (IFN-γ)

IFN-γ là cytokin chính hoạt hóa đại thực bào và đóng vai trò rất quan trọng trong miễn dịch bẩm sinh cũng như miễn dịch thu được. IFN-γ còn được gọi là IFN miễn dịch hay IFN typ II. Nó cũng có phần nào chức năng chống virus nhưng chủ yếu là một cytokin hiệu quả của đáp ứng miễn dịch.

Cấu trúc, nguồn gốc, thụ thể

IFN-γ là một protein dimer do tế bào NK, tế bào Th1 CD4+ và CD8+ sản xuất. Nó là cytokin đặc trưng của  Th1. Tế bào NK sản xuất IFN-γ khi có kích thích của một thành phần vi sinh vật nào đó hoặc IL-2, trong trường hợp này IFN-γ tác động như một chất trung gian của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Trong đáp ứng miễn dịch thu được, tế bào T sản xuất IFN-γ trong khi nhận diện kháng nguyên và điều này được thúc đẩy bởi IL-2 và IL-18.

Thụ thể của IFN-γ bao gồm hai chuỗi polypeptid thuộc họ thụ thể cytokin typ II. Trong hai chuỗi này thì một chuỗi có chức năng gắn với cytokin và chuỗi kia thì truyền tín hiệu.

Hoạt tính sinh học

Chức năng của IFN - γ rất quan trọng trong miễn dịch tế bào chống lại vi khuẩn nội bào.

IFN-γ là cytokin hoạt hóa đại thực bào, nó giúp tế bào T và NK hoạt hóa đại thực bào để giết các vi sinh vật đã được thực bào. IFN-γ thực hiện điều này nhờ kích thích sự tổng hợp các chất trung gian oxy phản ứng và oxid nitric.

IFN-γ kích thích sự bộc lộ của MHC lớp I và lớp II và các chất đồng kích thích trên tế bào trình diện kháng nguyên. IFN - γ cũng kích thích sự sản xuất của nhiều protein tham gia vào quá trình xử lý kháng nguyên như chất vận chuyển (TAP), và hai thành phần LMP - 2, LMP - 7 của proteasom và HLA - DM. Như vậy IFN - γ thúc đẩy sự trình diện kháng nguyên phối hợp với MHC và khuyếch đại sự nhận diện trong đáp ứng miễn dịch. IFN-γ cũng là chất hoạt hóa tế bào nội mạc thành mạch và tăng cường khả năng tác động của TNF trên tế bào nội mạch, tạo ra kết dính tế bào lymphô vào thành mạch và xuyên mạch đi đến vị trí nhiễm trùng.

IFN-γ kích thích sự biệt hóa của tế bào T CD4+ còn nguyên vẹn thành tiểu nhóm Th1 và ức chế sự tăng sinh của tế bào Th2. Tác động của IFN-γ lên Th1 một phần được trung gian bởi IL-12. Ngoài ra, IFN-γ kích thích sự sản xuất yếu tố sao chép để tạo ra biệt hóa Th1.

 IFN-γ tác động lên tế bào B để chuyển mạch các tiểu lớp IgG, nhất là IgG2 ở chuột nhắt và ức chế chuyển mạch sang các isotyp phụ thuộc IL-4 như IgE và IgG1 ở chuột. Như vậy, IFN-γ cũng tạo ra đáp ứng kháng thể và tham gia vào quá trình loại bỏ vi sinh vật qua trung gian quá trình thực bào.

IFN-γ hoạt hóa tế bào trung tính và kích thích hoạt tính tế bào NK.

Hoạt tính sinh học của interferon-γ.

Hình: Hoạt tính sinh học của interferon-γ.

IFN-γ hoạt hóa đại thực bào và tế bào trình diện kháng nguyên và khởi động sự chuyển mạch một số isotyp Ig trên tế bào B. Tác động khởi động Th1 của IFN-γ có thể gián tiếp qua trung gian của sự tăng sản xuất IL-2 và bộc lộ thụ thể của nó.

Bài viết cùng chuyên mục

Kỹ thuật DNA tái tổ hợp và miễn dịch lâm sàng

Kỹ thuật DNA tái tổ hợp, dựa vào việc sử dụng plasmid như các phương tiện để truyền các đoạn DNA lạ, ví dụ gen người.

Sản xuất kháng huyết thanh cho các phòng thí nghiệm miễn dịch lâm sàng

Hỗn dịch tế bào lách của con vật được gây mẫn cảm, có chứa nhiều tế bào B chịu trách nhiệm sản xuất nhiều kháng thể, chống nhiều epitope khác nhau.

Định typ HLA miễn dịch

Hiện nay, việc định týp HLA được thực hiện bằng kỹ thuật PCR, để phát hiện gen HLA, kỹ thuật này tốn kém hơn nhưng có độ chính xác và độ nhạy cao hơn.

Đánh giá tế bào trung tính và tế bào mono

Thực bào là chức năng ăn vật lạ của một tế bào nào đó, khả năng ăn này có thể xác định được bằng cách ủ tế bào thực bào, với các hạt trơ như hạt latex, hoặc vi khuẩn.

Khảo sát lymphô bào miễn dịch

Có hai loại phản ứng da in vivo, được dùng để phát hiện lympho bào T mẫn cảm đặc hiệu, đó là: thử nghiệm nội bì, dùng kháng nguyên tiêm vào lớp nội bì.

Khảo sát phức hợp miễn dịch

Hiện nay, trên thế giới, ta đã có bán những sản phẩm chuẩn, cho những phòng thí nghiệm miễn dịch đặc biệt chuyên khoa.

Khảo sát bổ thể miễn dịch

Định lượng C3 và C4, bằng phương pháp hóa miễn dịch, là các xét nghiệm có ích nhất, trên thế giới hiện nay đã sẵn có các huyết thanh chứng quốc tế.

Phát hiện tự kháng thể

Yếu tố thấp một kháng thể IgM, phản ứng với Ig,G đóng vai trò kháng nguyên sẽ cho phản ứng với IgG, ngưng kết mạnh hơn là với IgG người còn nguyên bản.

Kháng thể đối với kháng nguyên ngoại sinh

Thử nghiệm kích thích provocation test, tức thử nghiệm kích thích niêm mạc mũi hoặc niêm mạc phế quản bằng kháng nguyên, là một thử nghiệm khá phổ biến.

Khảo sát định tính immunoglobulin

Trong trường hợp không có bất thường chuỗi nặng, kháng huyết thanh chuỗi nhẹ tự do, tức không phản ứng với chuỗi nhẹ cố định vào chuỗi nặng.

Định lượng immunoglobulin và các protein đặc hiệu khác

Kỹ thuật thường được dùng phổ biến nhất, là miễn dịch kết tủa, tủa miễn dịch được hình thành khi kháng nguyên, và kháng thể, kết tủa tương ứng.

Đại cương các kỹ thuật miễn dịch

Một số xét nghiệm sẽ trở nên vô ích, nếu chúng ta yêu cầu không đúng lúc, đúng chỗ, các phân chia sẽ giúp lâm sàng có được chỉ định thích hợp.

Một số hiệu quả thuận lợi của phản ứng tự miễn

Tìm được những chất tải, hiệu quả nhất cũng như các tá chất thích hợp, để có thể gây phản ứng ở mức độ mong muốn.

Điều trị bệnh miễn dịch

Phản ứng tự miễn cũng có thể xảy ra nếu tế bào T hoặc B tự phản ứng mang một idiotyp phổ biến có phản ứng chéo với idiotyp trên kháng thể hoặc với cấu trúc trên vi khuẩn.

Chẩn đoán và tiên lượng bệnh miễn dịch

Tự kháng thể cón có giá trị tiên lượng, trường hợp một đứa trẻ, có anh chị em mắc bệnh đái đường phụ thuộc insulin, nó có chung HLA với anh chị.

Cơ chế bệnh sinh bệnh miễn dịch

Tế bào B tự phản ứng, tế bào T hiệu quả và tự kháng nguyên bình thường, vẫn có mặt trong cơ thể, nhưng không được khởi động.

Bệnh nguyên bệnh miễn dịch

Có những mô hình bệnh tự miễn ngẫu nhiên, trên động vật, rất có ích cho chúng ta nghiên cứu, đầu tiên là bệnh tuyến giáp tự miễn trên gà trống Obese.

Tính di truyền của bệnh tự miễn

Hoạt động của yếu tố di tryền, là xu hướng phối hợp của bệnh tự miễn, đối với các tính đặc hiệu HLA, Haplotyp B8, DR3 xuất hiện với tần suất cao.

Sự sắp xếp các bệnh tự miễn thường gặp ở người

Những cơ quan đích thường gặp, trong bệnh đặc hiệu cơ quan, là tuyến giáp, tuyến thượng thận, dạ dày và tuyến tụy.

Bằng chứng về tính chất gây bệnh của phản ứng tự miễn

Khi có được dòng động vật cảm thụ thích hợp rồi, ta còn có thể gây bệnh thụ động bằng cách truyền tế bào T mẫn cảm cho con vật khác.

Tính tự miễn dịch

Sự hình thành một đáp ứng kháng thể bình thường, đối với đa số kháng nguyên protein đòi hỏi sự tham gia của 3 loại tế bào B, T, và tế bào trình diện kháng nguyên.

Thiếu hụt miễn dịch thứ phát

Các thuốc ức chế miễn dịch, tác động lên rất nhiều khâu của chức năng tế bào, chức năng của lymphô bào và bạch cầu múi thường giảm.

Thiếu hụt miễn dịch tiên phát

Đối với những trường hợp thiếu hụt kháng thể bẩm sinh, nhiễm trùng tái đi tái lại bắt đầu xuất hiện, trong khoảng thời gian từ tháng thứ 4 đến 2 tuổi.

Đại cương thiếu hụt miễn dịch

Một đứa trẻ, hay một người lớn, sẽ bị nghi ngờ là thiếu hụt miễn dịch, khi trên cơ thể xuất hiện những nhiễm trùng lặp đi lặp lại, tồn tại kéo dài, trầm trọng hoặc bất thường.

Các phản ứng quá mẫn không đặc hiệu

Một cơ chế không đặc hiệu khác đã tham gia gây quá mẫn, đó là trường hợp thiếu các protein bất hoạt C3b, làm cho phản ứng hoạt hóa bổ thể không dừng lại.

Quá mẫn miễn dịch typ V (Quá mẫn kích thích)

Trên thực nghiệm, người ta đã phát hiện được thêm một số kháng thể kích thích hoạt động chức năng của tế bào, qua các kháng nguyên có trên bề mặt tế bào.

Quá mẫn miễn dịch typ IV (Quá mẫn muộn)

Cần luôn nhớ rằng, tổn thương quá mẫn, là hậu quả của phản ứng quá mức, giữa kháng nguyên, với cơ chế miễn dịch tế bào vẫn còn bình thường

Quá mẫn miễn dịch typ III

Kháng thể và kháng nguyên tạo thành phức hợp, phức hợp này hoạt hóa bổ thể đồng thời tác động gây giải phóng các amin hoạt mạch, làm tăng tính thấm thành mạch.

Quá mẫn miễn dịch typ II

Phản ứng truyền máu đối với các thành phần khác của máu, như bạch cầu, tiểu cầu cũng có thể xảy ra, nhưng hậu quả của nó không nặng nề như phản ứng đối với hồng cầu.

Quá mẫn miễn dịch typ I

Một khi IgE gắn thụ thể Fcε trên tế bào mast, và tế bào ái kiềm, sự mất hạt sẽ xảy ra khi có liên kết chéo, giữa các phân tử IgE.

Đại cương về quá mẫn miễn dịch

Qúa mẫn là một đặc điểm của cá thể, và nó xảy ra khi có tiếp xúc với kháng nguyên lần thứ hai.

Miễn dịch chống nấm

Nhiễm nấm có thể gây nhiều hậu quả, thường chỉ đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống nấm cùng với thuốc chống nấm tại chỗ, có thể tiêu diệt được bệnh nhiễm nấm cạn.

Miễn dịch chống ký sinh trùng

Bệnh nhân chống chọi với nhiễm ký sinh trùng đơn bào, bằng những phản ứng tương tự như trong nhiễm vi khuẩn, có một số đơn bào có cơ chế tồn tại độc đáo.

Miễn dịch chống vi khuẩn

Một số vi khuẩn xâm nhập qua đường niêm mạc, có thể tạo ra các protease để ly giải kháng thể IgA tiết, neisseria gonorrhea, neisseria meningitis.

Miễn dịch chống virus

Virus Epsptein-Barr dùng thụ thể của C3b tức CR2, còn HIV thì lại dùng thụ thể CD4 để làm nơi xâm nhập vaof tế bào đích, trong hệ thống miễn dịch.

Đại cương miễn dịch chống vi sinh vật

Đối với nhiễm trùng, một cân bằng được duy trì giữa sức chống đỡ của cơ thể, và khả năng của vi sinh vật cố gắng để vượt qua sức chống đỡ đó.

Cytokin kích thích tạo máu

Các cytokin khác nhau kích thích, sự phát triển, và trưởng thành của nhiều dòng tế bào máu khác nhau.

Các cytokin trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh

Có 2 loại thụ thể của TNF, loại có trọng lượng phân tử 55 kD có tên là THF RI, và loại có trọng lượng phân tử 75 kD có tên là TNF RII.

Đại cương về Cytokin

Các cytokin này do các tế bào đệm, bạch cầu, và một vài tế bào khác của tủy xương sản xuất, chúng có thể kích thích sự phát triển, và biệt hóa của bạch cầu non.

Sự hình thành phức hợp tấn công màng C5 9

Sau khi C5b gắn màng, C6 và C7 đến gắn vào C5b để tạo C5b67, C5b67 tác động với C8 để tạo C5b678, đơn vị này tạo phản ứng trùng hợp phân tử C9.

Con đường hoạt hóa bổ thể không cổ điển (alternative pathway)

Không nhất thiết phải có phản ứng kháng nguyên, kháng thể, nên phản ứng có thể xảy ra tức thì, và cơ thể được bảo vệ theo cơ chế không đặc hiệu.

Con đường hoạt hóa bổ thể cổ điển (classical pathway)

Một phân tử IgM pentamer, kết hợp với kháng nguyên, là có thể cố định bổ thể, nhưng đối với IgG, thì phải có phân tử IgG được gắn với kháng nguyên ở vị trí gần nhau.

Đại cương bổ thể

Các protein của hệ thống bổ thể tạo thành hai chuỗi enzym, mà người ta gọi là con đường cổ điển, và con đường không cổ điển, để tạo nên hai cách phân cách hai phân tử C3

Tế bào trình diện kháng nguyên

Tế bào hình sao được tìm thấy dưới lớp biểu bì, và trong đa số các cơ quan, ở đó chúng được đặt ở tư thế sẵn sàng để bắt giữ kháng nguyên.

Tế bào lymphô hệ miễn dịch

Tế bào lymphô bao gồm nhiều tiểu quần thể khác nhau, khác biệt về chức năng, về sản phẩm protein nhưng không phân biệt được về hình thái.

Đại cương các tế bào chủ yếu của hệ thống miễn dịch

Tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch thu được, bao gồm các lymphô bào đặc hiệu kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên.

Một số kháng nguyên quan trọng

Người ta biết nhiều về cấu trúc của vùng H 2I của chuột, hơn vùng tương đương, với vùng này ở người là vùng HLA D.

Các tính chất của kháng nguyên

Một kháng nguyên protein phức tạp, có thể nhiều quyết định kháng nguyên khác nhau, do đó mà nó có thể kích thích tạo ra nhiều loại kháng thể khác nhau.

Sự kết hợp kháng nguyên kháng thể

Khả năng trung hòa độc tố, và vi sinh vật của kháng thể, luôn phụ thuộc vào sự gắn kết chặt chẽ của chúng vào kháng thể.

Cấu trúc phân tử của kháng thể

Các glycoprotein huyết tương, hoặc huyết thanh trước đây thường được phân chia theo tính chất hòa tan, của chúng thành albumin và globulin.

Phân bố tự nhiên và sản xuất kháng thể

Một người lớn khoẻ mạnh nặng 70 kg sản xuất khoảng 3g kháng thể mỗi ngày, khoảng 2 phần 3 là kháng thể có tên là IgA, được sản xuất bởi tế bào B.

Các con đường và cơ chế tái tuần hoàn và homing của tế bào lympho

Tế bào T nguyên vẹn có xu hướng homing, và tái tuần hoàn qua các cơ quan lymphô ngoại biên, để ở đó chúng sẽ nhận dạng, và đáp ứng với kháng nguyên.

Các cơ quan mô lymphô của hệ thống miễn dịch

Cơ quan và mô lymphô ngoại biên, bao gồm hạch bạch huyết, lách, hệ thống miễn dịch da, và hệ thống miễn dịch niêm mạc.

Các giai đoạn của đáp ứng miễn dịch thu được

Những nguyên lý cơ bản của thuyết chọn clôn, đã dần được chứng minh một cách thuyết phục, qua nhiều thí nghiệm, và tạo nên nền tảng cho quan niệm hiện nay.

Các thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch thu được

Có một nhóm tế bào lymphô thứ ba, là tế bào giết, đây là những tế bào tham gia vào hệ thống miễn dịch bẩm sinh, chống lại nhiễm trùng virus.

Các đặc điểm chính của đáp ứng miễn dịch thu được

Tất cả đáp ứng miễn dịch bình thường, sẽ phai nhạt dần theo thời gian, để trả lại hệ miễn dịch ở trạng thái nghỉ ban đầu, tình trạng này gọi là hằng định nội môi.

Các kiểu đáp ứng miễn dịch thu được

Sự nhấn mạnh về kháng thể, trong lý thuyết này, đã dẫn đến sự thừa nhận chung, tầm quan trọng của miễn dịch dịch thể.

Tính miễn dịch bẩm sinh và thu được

Các cơ chế của miễn dịch tự nhiên, cung cấp sức đề kháng ban đầu đối với nhiễm trùng, đáp ứng miễn dịch thu được đến muộn hơn, với sự hoạt hoá tế bào lymphô.

Đại cương miễn dịch

Chức năng sinh lý của hệ thống miễn dịch, là bảo vệ một cơ thể chống lại các vi sinh vật gây bệnh, xâm nhập vào cơ thể đó.