Bexarotene: thuốc chống ung thư

02/03/2019 10:02
Bexaroten dùng đường uống được chỉ định điều trị các triệu chứng trên da ở bệnh nhân bị u lymphô tế bào T ở da đã kháng lại ít nhất một trị liệu toàn thân trước đó

Tên chung quốc tế: Bexarotene.

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang: 75 mg.

Gel dùng bôi ngoài: 1%, tuýp 60 g.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Bexaroten là một thuốc chống ung thư tổng hợp tương tự retinoid.

Thuốc gắn chọn lọc vào các thụ thể phụ (RXRα, RXRβ và RXRγ) của thụ thể retinoid X và hoạt hóa các thụ thể này. Khi được hoạt hóa, các thụ thể này hoạt động như các yếu tố phiên mã để điều hòa biểu hiện các gen kiểm soát tăng sinh và biệt hóa tế bào. Bexaroten ức chế in vitro phát triển một số dòng tế bào sinh u có nguồn gốc từ tế bào tạo máu và tế bào lát. Thuốc có tác dụng làm tiêu u in vivo trong một số mô hình thí nghiệm trên động vật. Thuốc ít ức chế tủy xương hoặc ức chế miễn dịch. Cơ chế tác dụng chính xác của thuốc trong điều trị u lymphô tế bào T ở da (CTCL) còn chưa được biết.

Dược động học

Khi bôi ngoài da, thuốc ít hấp thu. Dùng đường uống, bexaroten đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 2 giờ với liều thấp hoặc trung bình. Với khoảng liều dùng 75 mg đến 300 mg, AUC và Cmax của bexaroten trong huyết tương khi uống thuốc sau bữa ăn có chứa chất béo cao hơn tương ứng là 35% và 48% so với khi uống thuốc cùng dung dịch glucose. Thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương (hơn 99%).

Bexaroten chuyển hóa nhiều ở gan thông qua quá trình oxy hóa nhờ tác dụng của CYP 3A4 thành các chất chuyển hóa có hoạt tính là 6-hydroxybexaroten, 7-hydroxybexaroten, 6-oxo-bexaroten, và 7-oxo-bexaroten, sau đó được thải trừ chủ yếu qua mật. Nửa đời thải trừ pha cuối của thuốc khoảng 7 giờ.

Chỉ định

Bexaroten dùng đường uống được chỉ định điều trị các triệu chứng trên da ở bệnh nhân bị u lymphô tế bào T ở da đã kháng lại ít nhất một trị liệu toàn thân trước đó.

Bexaroten gel bôi ngoài da được chỉ định điều trị các tổn thương da ở bệnh nhân bị u lymphô tế bào T ở da (giai đoạn IA và IB) đã kháng hoặc vẫn bị bệnh dai dẳng sau khi đã điều trị bằng các trị liệu khác hoặc không dung nạp được với các trị liệu khác.

Chống chỉ định

Quá mẫn với bexaroten.

Phụ nữ có hoặc nghi ngờ có thai, do nguy cơ gây quái thai.

Phụ nữ cho con bú.

Bệnh nhân có tiền sử viêm tụy cấp.

Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng bexaroten cho bệnh nhân được biết quá mẫn với retinoid.

Cần tránh bổ sung vitamin A (liều cao hơn 15 000 đơn vị/ngày) cho bệnh nhân đang dùng bexaroten do nguy cơ tăng độc tính.

Thận trọng khi sử dụng bexaroten cho bệnh nhân đái tháo đường đang điều trị bằng insulin hoặc các thuốc kích thích bài tiết insulin như sulfonylurea hoặc các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin như thiazolidindion vì bexaroten làm tăng tác dụng của các thuốc đó, dẫn tới hạ đường huyết quá mức.

Bệnh nhân cần hạn chế tiếp xúc với ánh nắng trực tiếp hoặc các đèn chiếu tia tử ngoại trong quá trình sử dụng bexaroten do thuốc làm tăng nhạy cảm ánh sáng, gây các biểu hiện có hại trên da.

Thuốc làm tăng lipid máu, đặc biệt là triglycerid, hay xảy ra nhất trong 2 đến 4 tuần đầu tiên điều trị, vì vậy cần kiểm tra lipid máu bệnh nhân hàng tuần trong khoảng thời gian này, sau đó định kỳ kiểm tra. Bệnh nhân cần được điều trị (nếu cần) để có nồng độ triglycerid máu bình thường trước khi bắt đầu điều trị bằng bexaroten. Cần theo dõi và dùng thuốc điều trị để duy trì nồng độ triglycerid máu dưới 400 mg/dl trong quá trình sử dụng bexaroten để tránh hậu quả nghiêm trọng.

Viêm tụy cấp đã được báo cáo ở bệnh nhân CTCL điều trị bằng bexaroten. Vì vậy không sử dụng bexaroten cho bệnh nhân có yếu tố nguy cơ của viêm tụy cấp (đã có tiền sử viêm tụy, tăng lipid máu không được kiểm soát, uống nhiều rượu, đái tháo đường không được kiểm soát, bệnh ống mật, sử dụng các thuốc được biết là làm tăng triglycerid máu hoặc gây độc tính với tụy).

Tăng men gan đã được báo cáo khi dùng bexaroten. Cần định kỳ theo dõi chức năng gan, ngừng thuốc nếu ASAT, ALAT hoặc bilirubin tăng cao hơn 3 lần giới hạn trên bình thường.

Sử dụng bexaroten cho bệnh nhân suy gan có nguy cơ gây độc tính.

Cần theo dõi công thức máu do thuốc đã được báo cáo là làm giảm bạch cầu.

Bexaroten gây thiểu năng tuyến giáp, làm giảm nồng độ hormon tuyến giáp có hồi phục. Cần theo dõi chức năng giáp trạng của người bệnh trong quá trình điều trị.

Đục thủy tinh thể của người bệnh sẵn có từ trước có thể trở nên trầm trọng hơn khi điều trị bằng bexaroten, cần thận trọng theo dõi.

Không sử dụng đồng thời bexaroten đường uống và gemfibrozil.

Không sử dụng bexaroten bôi ngoài đồng thời với các chế phẩm có chứa DEET (N,N-diethyl-m-toluamid).

Hiệu quả và độ an toàn của thuốc ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định.

Không có sự khác biệt đáng kể về độ an toàn của thuốc ở người cao tuổi so với người trẻ, tuy nhiên không thể loại trừ khả năng tăng độ nhạy cảm ở đối tượng này.

Thời kỳ mang thai

Chống chỉ định sử dụng bexaroten. Phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ cần áp dụng đồng thời hai biện pháp tránh thai hữu hiệu khi điều trị bằng bexaroten.

Bệnh nhân nam điều trị bằng bexaroten nếu có quan hệ tình dục cũng phải sử dụng bao cao su để tránh thai.

Thời kỳ cho con bú

Không rõ thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do nguy cơ xảy ra các biến cố có hại nghiêm trọng với trẻ bú mẹ, cần cân nhắc đến việc ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, căn cứ trên mức độ cần thiết sử dụng thuốc cho mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Dùng đường uống:

Rất thường gặp, ADR > 1/10

Tim mạch: Phù ngoại vi.

Thần kinh trung ương: Đau đầu, rét run.

Da: Ban, viêm da tróc vảy.

Nội tiết và chuyển hóa: Tăng lipid máu, tăng cholesterol máu, thiểu năng tuyến giáp.

Huyết học: Giảm bạch cầu.

Thần kinh cơ và xương: Yếu.

Khác: Nhiễm trùng.

Thường gặp, ADR > 1/100 (giới hạn ở những ADR đe dọa tính mạng).

Tim mạch: Chảy máu, tăng huyết áp, đau thắt ngực, suy tim phải, nhịp tim nhanh, biến cố mạch máu não, bất tỉnh.

Thần kinh trung ương: Sốt, mất ngủ, chảy máu dưới màng cứng, trầm cảm, kích động, mất điều hòa vận động.

Da: Khô da, rụng tóc, loét da, ban sần ở da, ban bọng nước, viêm môi.

Nội tiết và chuyển hóa: Giảm protein huyết, tăng glucose huyết.

Tiêu hóa: Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn, viêm đại tràng, viêm dạ dày ruột, viêm lợi, đại tiện máu đen, viêm tụy.

Niệu, sinh dục: Protein niệu, tiểu tiện ra máu, khó tiểu tiện.

Huyết học: Thiếu máu nhược sắc, thiếu máu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng tiểu cầu, tăng thời gian đông máu, tăng bạch cầu lympho, giảm tiểu cầu.

Gan: Tăng LDH, suy gan.

Thần kinh cơ và xương: Đau lưng, đau khớp, đau cơ, nhược cơ, bệnh thần kinh.

Mắt: Viêm kết mạc, viêm mi mắt, tổn thương giác mạc, khuyết thị trường, viêm giác mạc.

Tai: Đau tai, viêm tai ngoài.

Thận: Suy chức năng thận.

Hô hấp: Viêm họng, viêm mũi, khó thở, tràn dịch màng phổi, viêm phế quản, ho nhiều, phù phổi, ho ra máu, thiếu oxy thở vào.

Khác: Hội chứng giống cúm, nhiễm khuẩn.

Dùng bôi ngoài da:

Rất thường gặp, ADR > 1/10

Tim mạch: Phù

Hệ thống thần kinh trung ương: Đau đầu, đau.

Da: Ban, ngứa, viêm da tiếp xúc

Khác: Nhiễm khuẩn

Thường gặp, ADR >1/100

Hệ thống thần kinh trung ương: Yếu.

Da: Viêm da tróc vảy.

Máu: Giảm bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết.

Thần kinh cơ và xương: Dị cảm.

Hô hấp: Ho, viêm họng.

Khác: Chảy mồ hôi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi bị tăng triglycerid trong quá trình điều trị bằng bexaroten, cần sử dụng thuốc hạ lipid máu, nếu cần thiết có thể giảm liều dùng bexaroten hoặc ngừng thuốc.

Nếu chỉ số ASAT, ALAT hoặc bilirubin của bệnh nhân bị tăng quá 3 lần giới hạn trên bình thường, cần ngừng dùng bexaroten.

Trường hợp kết quả xét nghiệm cho thấy bệnh nhân có biểu hiện thiểu năng tuyến giáp, cần điều trị bổ sung hormon tuyến giáp.

Liều lượng và cách dùng

Đường uống

Liều khởi đầu là 300 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi ngày, uống một lần, vào bữa ăn.

Trong trường hợp xảy ra độc tính, có thể giảm liều xuống 200 mg/m2 rồi 100 mg/m2 mỗi ngày hoặc tạm ngừng thuốc. Sau khi đã kiểm soát được độc tính, có thể thận trọng tăng liều dần dần.

Nếu khối u không có đáp ứng sau 8 tuần và bệnh nhân dung nạp tốt với liều 300 mg/m2 mỗi ngày, có thể thận trọng tăng dần liều lên 400 mg/m2 mỗi ngày và giám sát chặt chẽ.

Duy trì sử dụng thuốc chừng nào bệnh nhân còn có đáp ứng tốt.

Chưa biết thời gian điều trị tối ưu, nhưng trong nghiên cứu, đã kéo dài tới 97 tuần.

Bảng: Liều khỏi đầu của bexaroten tính theo diện tích bề mặt cơ thể

Mức liều khởi đầu (300 mg/m2 /ngày)

Số viên nang 75 mg

cơ thể (m2)

Diện tích bề mặt

Tổng liều hàng ngày (mg/ngày)

0,88 - 1,12

300

4

1,13 - 1,37

375

5

1,38 - 1,62

450

6

1,63 - 1,87

525

7

1,88 - 2,12

600

8

2,13 - 2,37

675

9

2,38 - 2,62

750

10

Bôi ngoài da

Bôi thuốc một lần cách ngày trong tuần đầu tiên, sau đó tăng dần mỗi tuần thành một lần mỗi ngày, hai lần mỗi ngày, ba lần mỗi ngày và cuối cùng là bốn lần mỗi ngày tùy theo khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân. Sau khi bôi thuốc, chờ cho thuốc khô trước khi mặc quần áo vào. Tránh bôi vào những chỗ da bình thường, không băng kín sau khi bôi thuốc.

Duy trì sử dụng thuốc chừng nào bệnh nhân còn có đáp ứng tốt.

Hiệu chỉnh liều ở người suy thận hoặc suy gan:

Hiện không có khuyến cáo liều đặc biệt cho các đối tượng bệnh nhân này. Dược động học của thuốc bị thay đổi ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận.

Tương tác thuốc

Do bexaroten chuyển hóa chủ yếu nhờ CYP3A4, các thuốc ức chế mạnh isozym này như ketoconazol, itraconazol, erythromycin, gemfibrozil hay nước ép bưởi (grape fruit) có thể dẫn tới làm tăng nồng độ bexaroten trong huyết tương.

Rifampicin, phenytoin, phenobarbital và các thuốc gây cảm ứng enzym gan khác có thể làm giảm nồng độ bexaroten trong huyết tương.

Khuyến cáo không phối hợp bexaroten và gemfibrozil do gemfibrozil làm tăng nồng độ bexaroten huyết tương.

Dùng đồng thời, bexaroten làm giảm khoảng 35% nồng độ trong huyết tương của tamoxifen.

Sử dụng đồng thời bexaroten với các thuốc điều trị đái tháo đường như insulin, sulfonylurê hoặc các thuốc chống đái tháo đường khác làm tăng nguy cơ xảy ra hạ đường huyết.

Bexaroten làm giảm nồng độ huyết tương và giảm hiệu quả của các thuốc hormon tránh thai dùng đường toàn thân.

Không sử dụng đồng thời bexaroten bôi ngoài da và các thuốc xua côn trùng có chứa diethyltoluamid do nguy cơ tăng độc tính của diethyltoluamid.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 20 - 25 độ C, tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Có rất ít dữ liệu về sử dụng quá liều bexaroten. Trong một số nghiên cứu ngắn ngày, bexaroten đã được dùng liều cao tới 1 000 mg/m2/ngày cho người bệnh bị ung thư giai đoạn muộn mà không có tác dụng độc cấp tính. Liều đơn 1 500 mg/kg và 720 mg/kg đã cho theo thứ tự cho chuột cống và chó, nhưng cũng không có biểu hiện nhiễm độc đáng kể. Các liều này, theo thư tự, xấp xỉ gấp 30 và 50 lần liều khuyến cáo dùng ở người trên cơ sở mg/m2.

Các ADR như: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm tụy, đau đầu, yếu cơ, thiểu năng tuyến giáp, tăng enzym gan và ban da thường xảy ra. Suy gan đã được báo cáo.

Xử trí: Nếu xảy ra quá liều, sử dụng than hoạt cho người bệnh dùng bexaroten đường uống. Với bệnh nhân dùng thuốc bôi ngoài da, cởi bỏ quần áo bị dính thuốc, rửa vùng da bị tác động thật kỹ với nước và xà phòng. Điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng tùy theo biểu hiện lâm sàng. Theo dõi công thức bạch cầu, enzym gan, nồng độ lipid huyết thanh và chức năng tuyến giáp ở những bệnh nhân có triệu chứng.

Do thuốc hấp thu rất ít khi bôi ngoài da, khả năng quá liều xảy ra khi dùng thuốc theo đường này hầu như không có.