Các thuyết giải thích sự lão hoá


Ngày: 7 - 11 - 2012

Tích luỹ các phân tử LDL bị oxy hoá bởi các gốc tự do, bị thu hút bởi các đại thực bào, tạo nên các tế bào bọt (foam cell) dẫn đến xơ vữa động mạch.


Có nhiều cách giải thích sự lão hoá. Đầu thế kỷ 20 khi vi khuẩn được phát hiện và vi khuẩn được coi là nguyên nhân duy nhất của bệnh tật thì có giả thuyết cho rằng già là hậu quả của nhiều lần nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, các thuyết khoa học dựa vào những thành tựu mới nhất của các nghiên cứu sinh học và y học xuất hiện gần đây để giải thích sự lão hoá.

Các thuyết từng được ủng hộ

Thuyết thảm họa do sai sót (catatrophic error)

Giả thuyết này do Orgel đề xướng năm 1963 dựa vào vai trò của tế bào. Khi diễn ra sự sao chép vào phiên bản DNA, RNA trong tế bào thì tần suất sai sót có thể xảy ra bao gồm sự thay đổi về điện thế, sự liên kết nhóm methyl vào RNA, sự kết hợp sai lầm ở các acid amin trong tổng hợp các protein, sản xuất các enzym kém đặc hiệu hay không hiệu quả trong các tổ chức. Tất cả sự thay đổi các cấu trúc của hệ thống sản xuất năng lượng có thể gián đoạn sản xuất năng lượng ATP và tiêu thụ oxy. Các sai sót lúc đầu có thể rất nhỏ nhưng sẽ dẫn đến thảm hoạ về sau: đó là sự lão hoá và cái chết.

Thuyết cái giá của sự sống (Pearl,1928)

Dựa trên nhận xét về các động vật có vú nếu tầm vóc càng nhỏ thì chuyển hoá cơ bản càng mạnh và càng có tuổi thọ thấp. Từ đó suy luận mỗi cá thể của loài chỉ được sử dụng một lượng thức ăn phù hợp với trọng lượng cơ thể. Nếu phải chuyển hoá mạnh mẽ (ăn nhiều) thì sẽ mau chóng tiêu thụ hết số thức ăn cho phép. Thực nghiệm trên chuột với những chế độ ăn khác nhau về calo, cho thấy khẩu phần ăn càng hạn chế calo (tuy nhiên vẫn bảo đảm nhu cầu tối thiểu của cơ thể) thì chuột càng sống lâu.

Đột biến sinh dưỡng (somatic mutation)

Thuyết đột biến sinh dưỡng dựa căn bản trên giả thuyết những tế bào sinh dưỡng thường xuyên chịu sự đột biến mặc dầu với tần suất rất thấp. Sự đột biến có thể tự nhiên hoặc do môi trường bên ngoài tác động, kích thích sự biến đổi chức năng và sau cùng là làm tổn thương cấu trúc tổ chức và cơ quan. Sự đột biến sinh dưỡng được xem như cơ chế căn bản của sự lão hoá, chúng xuất hiện ngẫu nhiên, tuỳ thuộc vào thời gian và vị trí, có lẽ xảy ra như nhau trong các đoạn gen.

Thuyết thần kinh - nội tiết

Testosterone kích thích tổng hợp protein cơ, giảm giáng hoá và cải thiện tình trạng tái sử dụng các acid amin để duy trì sự cân bằng khối cơ ở người trẻ. Tuy nhiên, giả thuyết này không giải thích đầy đủ những thay đổi ở khối mỡ, số lượng nhân tế bào cơ, số lượng tế bào vệ tinh ở khối cơ người cao tuổi. Người ta cho rằng có lẽ testosteron khởi động những tế bào gốc đa năng thành những dòng tế bào cơ và ức chế sự biệt hoá của chúng để thành những tế bào mỡ.

Rối loạn về các tuyến nội tiết biểu hiện rõ nhất trong thời kỳ mãn kinh. Sự rối loạn xảy ra ở tuyến sinh dục, tuyến yên với rất nhiều hormon khác nhau (ACTH, TSH, FSH.v.v.) cho những bệnh cảnh khác nhau, gặp ở lứa tuổi già; nhưng không thể xem đó là nguồn gốc chung của sự già nua.

Thuyết sai lầm của hệ miễn dịch (Makinodan, 1970)

Nhiều nghiên cứu cho thấy sự thay đổi của hệ thống đáp ứng miễn dịch là nguyên nhân xuất hiện các bệnh lý ở tuổi già từ lứa tuổi 30 và có vai trò quyết định sự lão hoá. Tuyến ức teo đi ở lứa tuổi này nhưng sự lão hoá không luôn luôn kèm theo sự giảm tế bào lympho T cũng như đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Tuy nhiên thực nghiệm trên chuột cắt tuyến ức có vẻ như những điều kiện trên là liên quan với tuyến ức và tinh chất tuyến ức: chuột xuất hiện bệnh lupus ban đỏ và già sớm, nếu ghép tuyến ức trở lại thì bệnh cải thiện.

Burnet đưa ra giả thuyết về sự xuất hiện bệnh tự miễn là do sự đột biến ở mức tế bào. Phân tử MHC kiểm soát sự tương tác giữa tế bào lympho B và T, tất cả những hiên tượng tăng hay kìm hãm đáp ứng miễn dịch được kiểm soát bởi cơ chế gen. Sự hiện diện của ung thư hay bệnh tự miễn chỉ là  hậu quả của sự thay đổi nào đó của “ sự báo thức tuyến ức” dẫn đến sai lạc gen làm suy giảm miễn dịch.

Các thuyết còn tồn tại hiện nay

Thuyết các gốc tự do

Thuyết gốc tự do được đề xuất từ năm 1965 do Harman và đang được quan tâm hiện nay.

Tác dụng của các gốc tự do

Các gốc tự do là những phân tử rất không ổn định do mang điện tử tự do ở vòng ngoài do vậy chúng liên kết rất mạnh mẽ. Thuật ngữ các dạng oxy hoạt động (reactive oxygen specice) mô tả các gốc tự do có oxy như O2.-, OH. và các dẫn xuất oxy khác như hydrogen peroxide (H2O2) và acid hypochloric (HOCl). Chúng có khuynh hướng oxy hoá các phân tử chung  quanh  gây  tổn  thương  không  hồi  phục,  nhất    chức  năng phosphoryl hoá. Khi tấn công vào tế bào, các gốc tự do có thể gây ra:

Thoái hoá protein.

Peroxy hoá lipid dẫn đến phá huỷ màng lipid tế bào.

Tấn công vào DNA tách sợi kép DNA và dẫn đến đọc sai các cặp bazơ.

Tích luỹ các phân tử LDL bị oxy hoá bởi các gốc tự do, bị thu hút bởi các đại thực bào, tạo nên các tế bào bọt (foam cell) dẫn đến xơ vữa động mạch.

Sự tấn công của các gốc tự do có thể hoạt hoá một số enzym, ví dụ các enzym protein kinase.

Nguồn gốc các gốc tự do và các oxy hoạt động: các gốc tự do có thể được sản xuất từ các nguồn sau đây

Phản ứng oxy hoá khử có oxy, xảy ra một phần như là của sự chuyển hoá bình thường.

Tế bào thực bào hoạt động trong phản ứng viêm kiểm soát tạo thành HOCl và O2.

Đôi khi sinh ra do đáp ứng đối với sự tiếp xúc với bức xạ ion hoá, tia tử ngoại, các chất xenobiotic, thuốc, ô nhiễm môi trường, khói thuốc lá, quá tải oxy, luyện tập quá sức, thiếu máu cục bộ.

Các hệ thống chống oxy hoá của cơ thể

Cơ chế phòng ngừa: có tác dụng ngăn cản sự hình thành các dạng oxy hoạt động mới, ví dụ ceruloplasmin (Cu), methllothionin (Cu), albumin (Cu), transferin (Fe), myoglobin (Fe).

Có tác dụng thu dọn: có tác dụng loại bỏ các dạng oxy hoạt động vừa mới được hình thành, như vậy ngăn ngừa các phản ứng dây chuyền của các gốc tự do.

Các  enzym  chống  oxy  hoá  (antioxydant  enzyme):  superoxid dismutase (SOD), glutathion peroxidase (GPx), glutathion reductase (GR), catalase (CAT), và các metalloenzyme. Các enzym này có tác dụng thu dọn gốc tự do, xúc tác các phản ứng hoá học để biến gốc tự do thành không độc.

Các phân tử khác: glutathion, vitamin C, vitamin E, bilirubin, acid uric, các carotenoid, và các flavonoid.

Các enzym sửa chữa: có tác dụng sửa chữa hay loại bỏ các phân tử bị tổn thương bởi các gốc tự do hay dạng oxy hoạt động. Các enzym này như các enzym sửa chữa DNA, methionin reductase.

Vai trò của các gốc tự do và sự lão hoá

Một số nghiên cứu đã cho thấy có sự liên quan giữa các phản ứng chuổi của gốc tự do đến quá trình già. Sự sản sinh các gốc tự do có hoạt tính cao gây nên tổn thương ngẫu nhiên đối với DNA, RNA, enzym, protein, các acid béo không bão hoà, phospholipid màng. Các tổn thương này tích luỹ dần, cuối cùng dẫn đến sự chết tế bào.  Các phản ứng này có thể giảm đi bằng cách tăng cường các chất có khả năng chống oxy hoá trong thứa ăn như các loại rau, hoa quả hoặc uống thêm các vitamin C, E, β caroten. Da có những enzym chống lại sự oxy hoá tuy nhiên hoạt độ các enzym này bị giảm do các stress oxy và tuổi già.

Thuyết về sự tích luỹ của các sản phẩm thải (thuyết glycosyl hoá)

Giả thuyết về ngẫu nhiên đã được đưa ra đầu tiên bởi Bjorksten. Nó dựa trên nhiều đại phân tử (protein và axit nhân) có thể mất dần dần các hoạt tính chuyển hoá do hiện diện các liên kết cộng hoá trị giữa phân tử này và phân tử kia. Sự tồn tại của giả thuyết về liên kết lưới (crossing link) đã tạo tiền đề cho những nghiên cứu trên tổ chức liên kết, có thể coi là mô hình nghiên cứu những biến đổi trong quá trình già. Chất protid cơ bản ở đây là  collagen. Collagen phân bố dưới dạng sợi ở khắp cơ thể: gân, bì, xương.v.v., đa số collagen ở người già bị glycosyl hoá tỷ lệ tăng dần theo tuổi  và giảm rõ rệt với chế độ ăn hạn chế calo. Sự gia tăng liên kết chéo theo với tuổi dẫn đến sự tương ứng các đại phân tử bị thoái hoá không trọn vẹn hay những sản phẩm tích luỹ trong tế  bào đóng góp vào nguyên nhân chính của sự lão hoá.

Thuyết về di truyền học (thuyết tiến hoá và chọn lọc)

Khởi đầu là Medawar và Haldane (1957), sau được nhiều người kế tục bổ sung, hoàn thiện và phát triển thành 2 quan niệm:

Quá trình lão hoá có cơ chế nội sinh

Thậm chí còn được chương trình hoá từ trước nhằm loại trừ các cơ chế đã hết sinh sản và thích nghi thay thế bởi thế hệ mới dễ dàng chịu sự chọn lọc tự nhiên, do đó tạo ra sự tiến hoá của loài.

Thí nghiệm của Hayflick và Morehead (1961).

Cơ quan động vật có xương sống gồm hai loại tế bào: (1) tế bào đổi mới được (còn gọi là tế bào liên gián phân), ví dụ như tế bào biểu mô; (2) tế bào không đổi mới được (còn gọi là tế bào hậu gián phân), ví dụ như tế bào thần kinh và cơ trơn. Như vậy, mọi vật có xương sống sau khi sinh ra có một số vốn nhất định về các tế bào hậu gián phân. Các tế bào này mất dần trong quá trình sinh vật tồn tại, không có gì thay thế được. Nhưng trước khi biến hẳn thì các tế bào này sẽ bị ứ đọng “chất cặn bả” như lipofusin.

Đối với tế bào liên gián phân, năm 1961 Hayflick và Morehead đã chứng minh là những tế bào song bội (diploide fibroblasts) ở người chỉ có khả năng tăng sinh hạn chế trong môi trường nuôi cấy. Chỉ có những tế bào bất thường có hơn 46 nhiễm sắc thể là có khả năng phân chia mãi mãi như kiểu tế bào ung thư. Ngoài ra, ông còn chứng minh sự nghịch biến giữa tuổi của vật cho và khả năng sống lâu của tế bào nuôi cấy. Mỗi năm sống của người cho tương ứng mất 0,2 lần nhân đôi tế bào. Khả năng phân chia của nguyên bào sợi giảm rõ rệt trong bệnh “lùn già” và hội chứng Werner phản ánh tình trạng già trước tuổi và đáng chú ý là xuất hiện những sự thay đổi thoái hoá trước trưởng thành, giảm đáng kể khả năng phân chia tế bào.

Quan niệm cho rằng lão hoá có vai trò của môi trường ngoại cảnh

Nếu một cá thể không chết vì già, ắt chết do mọi nguyên cớ khác (tai biến lúc đẻ, do nhiễm khuẩn, thiếu thức ăn, cạnh tranh sinh tồn với loài khác.v.v.). Đến một thời điểm nào đó, số cá thể trong loài sẽ cân bằng và ổn định. Có nhiều gen có lợi cho cá thể lúc trẻ nhưng có hại khi về già như gen giúp tế bào phân triển mạnh (giúp cá thể mau lớn) sẽ trở thành gen sinh ung thư: chúng được gọi là gen gây già do cơ hội, dù trước đây chúng có ích. Mặt khác, do đột biến sẽ xuất hiện các gen hoàn tòan bất lợi, vậy thì sự già và cái chết sẽ giúp cá thể tránh được sự bất lợi đó. Như vậy, quan điểm tiến hoá dự kiến trước quá trình lão hoá chỉ là một phần tiếp tục trong quy trình phát triển hữu cơ sinh vật: tiếp theo giai đoạn tạo phôi, dậy thì, trưởng thành. Nguy cơ chết tăng theo thời gian do hậu quả tất yếu của:

Tồn tại sự chọn lọc cao đối với những gen mà tác dụng có lợi phát huy sớm; dù rằng về sau gen đó cũng trở thành có hại (gen “gây già” cơ hội).

Giảm áp lực chọn lọc nhằm chống lại các gen có hại thể hiện vào giai đoạn muộn (gen “gây già” thật sự)

Nói cách khác, quan niệm thứ hai thì chính quá trình chọn lọc để tiến hoá đã tạo ra sự lão hoá, chứ không phải sự loại trừ cơ thể già giúp tiến hoá.


Bài xem nhiều nhất

Sinh lý bệnh về sốt

Ngày nay người ta biết có nhiều chất có tác động lên trung tâm điều nhiệt gây sốt được sản xuất từ nhiều loại tế bào khác nhau gọi chung là các cytokine gây sốt (pyrogenic cytokine).

Đại cương sinh lý bệnh cân bằng nước điện giải

Kích thích chủ yếu của sự nhập nước là khát, xuất hiện khi áp lực thẩm thấu hiệu quả tăng hoặc thể tích ngoại bào hay huyết áp giảm. Thông thường sự nhập nước cao hơn nhu cầu sinh lý.

Sinh lý bệnh viêm cấp

Các tế bào và tiểu cầu thực hiện các chức năng với sự hỗ trợ của 3 hệ thống protein huyết tương (plasma protein system) đó là hệ thống bổ thể, hệ thống đông máu, hệ thống kinin.

Bài giảng rối loạn cân bằng Acid Base

Nhiễm độc acid hay nhiễm toan là một quá trình bệnh lý có khả năng làm giảm pH máu xuống dưới mức bình thường. Khi pH < 7,36 gọi là nhiễm toan mất bù.

Rối loạn cân bằng glucose máu

Trong đói dài ngày, giảm glucose máu có biểu hiện lâm sàng trung bình sau khoảng 50 ngày (đối với người khỏe mạnh) do kiệt cơ chất cần cho sinh đường mới.

Đại cương rối loạn cân bằng acid base

Bằng hệ thống đệm huyết tương: Bao gồm hệ đệm HCO3-/H2CO3 , hệ đệm proteine/proteinate và hệ đệm H2PO4-/HPO42-. Các hệ đệm này đảm nhiệm 47% khả năng đệm của toàn cơ thể.

Nhắc lại sinh lý, sinh hóa glucose máu

Tất cả các loại glucid đều được chuyển thành đường đơn trong ống tiêu hóa và được hấp thu theo thứ tự ưu tiên như sau: galactose, glucose, fructose và pentose.

Sinh lý bệnh rối loạn chuyển hóa lipid

Tùy theo phương pháp, có thể đánh giá khối lượng mỡ toàn phần hoặc sự phân bố mỡ trong cơ thể. Sự tăng khối lượng mỡ toàn phần hoặc rối loạn phân bố mỡ đều dẫn đến bệnh lý.

Sinh lý và hóa sinh chuyển hóa protid

Protid mang mã thông tin di truyền và là bản chất của nhiều hoạt chất sinh học quan trọng như enzym, kháng thể, bổ thể, hormon peptid, yếu tố đông máu, protein vận chuyển hoặc điều hòa.

Sinh lý và hóa sinh lipid

Nhu cầu về lượng chưa được xác định chính xác, vào khoảng 1g/kg thể trọng/ngày. Tăng nhu cầu khi cần chống lạnh. 1g lipid cung cấp đến 9,1 kcal (cao hơn hẳn so với glucid và protid).

Bài giảng rối loạn cân bằng nước điện giải

Mất nước đều đặn qua da(vã mồ hôi, sốt), qua phổi(tăng thông khí), qua thận(bệnh lý thận hư đa niệu), qua tiêu hóa(nôn mửa, đi lỏng, dò ống tiêu hóa).

Các chỉ số cơ bản trong rối loạn cân bằng Acid Base

Các chỉ số cần theo dõi.(Giá trị bình thường) pH  =  7,36 - 7,45. PaCO2  =  35 - 45 mmHg. HCO3-   =  22  - 27 mmol/l. BE   =  (-1)  đến  (+2)  mmol/l.

Rối loạn thân nhiệt

Giảm thân nhiệt bệnh lý có thể xảy ra trong các trường hợp bệnh lý có rối loạn chuyển hóa trầm trọng như: xơ gan, tiểu đường, suy dinh dưỡng, shock.

Sinh lý bệnh ung thư

Tác dụng gián tiếp qua chuyển hoá (tiền thân chất gây ung thư): sau khi đưa vào cơ thể thì sẽ được các enzym hay vi khuẩn đường ruột biến đổi trở thành chất gây ung thư.

Đại cương về điều hoà thân nhiệt

Bình thường có sự cân bằng giữa hai quá trình sinh nhiệt và thải nhiệt, để giữ cân bằng phải có sự tham gia của hệ thần kinh trung ương, đó là trung tâm điều nhiệt.

Xem theo danh mục